Quantitative interactome of a membrane Bcl-2 network identifies a hierarchy of complexes for apoptosis regulation.
Quantitative interactome of a membrane Bcl-2 network identifies a hierarchy of complexes for apoptosis regulation.
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DOI：
10.1038/s41467-017-00086-6
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发表时间：
2017-07-13
影响因子：
16.6
通讯作者：
Garcia-Saez AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bleicken S;Hantusch A;Das KK;Frickey T;Garcia-Saez AJ
Bcl-2蛋白形成一个复杂的相互作用网络，控制线粒体通透性和细胞凋亡。不同Bcl-2复合物的相对重要性及其时空调控存在争议。利用荧光互相关光谱定量分析了由cBid、Bax和Bcl-xL组成的最小Bcl-2网络内的相互作用，我们发现膜插入极大地改变了Bcl-2复合物的模式，Bcl-xL的c端螺旋决定了它的结合偏好。在生理温度下，Bax可以自发激活，进行自我放大。引人注目的是，Bax也会将Bcl-xL招募到膜上，这足以将Bax逆转录回溶液中，以确保膜的完整性。我们的研究解开了Bcl-2复合物形成的层次结构与其环境的关系：Bcl-xL与cBid的结合发生在溶液和膜中，在那里复合物是稳定的，而Bcl-xL与Bax的结合只发生在膜中，并且与cBid的亲和力较低，导致Bax反转录易位。线粒体外膜通透性诱导细胞凋亡是由Bcl-2家族成员间复杂的相互作用调控的。在这里，作者开发了膜Bcl-2网络的定量相互作用组，并确定了凋亡诱导的蛋白复合物的层次。
The Bcl-2 proteins form a complex interaction network that controls mitochondrial permeabilization and apoptosis. The relative importance of different Bcl-2 complexes and their spatio-temporal regulation is debated. Using fluorescence cross-correlation spectroscopy to quantify the interactions within a minimal Bcl-2 network, comprised by cBid, Bax, and Bcl-xL, we show that membrane insertion drastically alters the pattern of Bcl-2 complexes, and that the C-terminal helix of Bcl-xL determines its binding preferences. At physiological temperature, Bax can spontaneously activate in a self-amplifying process. Strikingly, Bax also recruits Bcl-xL to membranes, which is sufficient to retrotranslocate Bax back into solution to secure membrane integrity. Our study disentangles the hierarchy of Bcl-2 complex formation in relation to their environment: Bcl-xL association with cBid occurs in solution and in membranes, where the complex is stabilized, whereas Bcl-xL binding to Bax occurs only in membranes and with lower affinity than to cBid, leading instead to Bax retrotranslocation. The permeabilization of the mitochondrial outer membrane to induce apoptosis is regulated by complex interactions between Bcl-2 family members. Here the authors develop a quantitative interactome of a membrane Bcl-2 network and identify a hierarchy of protein complexes in apoptosis induction.
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Cheng EH