Mechanisms promoting translocations in editing and switching peripheral B cells.
Mechanisms promoting translocations in editing and switching peripheral B cells.
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DOI：
10.1038/nature08159
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发表时间：
2009-07-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Alt, Frederick W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Jing H.;Gostissa, Monica;Yan, Catherine T.;Goff, Peter;Hickernell, Thomas;Hansen, Erica;Difilippantonio, Simone;Wesemann, Duane R.;Zarrin, Ali A.;Rajewsky, Klaus;Nussenzweig, Andre;Alt, Frederick W.
V(D)J重组在发育中的骨髓B细胞中组装免疫球蛋白(Ig)重链或轻链(IgH或IGL)可变区外显子，而类开关重组(CSR)在外周B细胞中交换IGH恒定区外显子。这两个过程都采用通过非同源末端连接(NHEJ)修复的DNA双链断裂(DSB)。V(D)J重组或CSR的错误可引发染色体易位，包括致癌的外周B细胞淋巴瘤的IgH/c-myc易位。这些过程之间的合作也被提议用来启动易位。然而，外周B细胞中是否存在V(D)J重组是有争议的。在这里，我们报告了活化的NHEJ缺陷的脾B细胞积累V(D)J重组相关的IGL染色体断裂，以及CSR相关的IgH断裂，通常在同一细胞中。此外，IGL断裂经常与IgH断裂结合形成易位，这一现象与特定的IGL/IGL共定位有关。IgH和c-myc在这些细胞中也是共定位的；相应地，频繁的c-myc双链断裂的引入有力地促进了IGH/c-myc易位。我们的研究揭示了外周B细胞尝试二次V(D)J重组，并阐明了机械因素在促进肿瘤复发易位中的作用。
V(D)J recombination assembles immunoglobulin (Ig) heavy or light chain (IgH or IgL) variable region exons in developing bone marrow B cells, while class switch recombination (CSR) exchanges IgH constant region exons in peripheral B cells. Both processes employ DNA double strand breaks (DSBs) repaired by non-homologous end-joining (NHEJ). Errors in either V(D)J recombination or CSR can initiate chromosomal translocations, including oncogenic IgH/c-myc translocations of peripheral B cell lymphomas. Collaboration between these processes also has been proposed to initiate translocations. However, occurrence of V(D)J recombination in peripheral B cells is controversial. Here, we report that activated NHEJ-deficient splenic B cells accumulate V(D)J recombination-associated IgL chromosomal breaks, as well as CSR-associated IgH breaks, often in the same cell. Moreover, IgL breaks frequently are joined to IgH breaks to form translocations, a phenomenon associated with specific IgH/IgL co-localization. IgH and c-myc also co-localize in these cells; correspondingly, introduction of frequent c-myc DSBs robustly promotes IgH/c-myc translocations. Our studies reveal peripheral B cells that attempt secondary V(D)J recombination and elucidate a role for mechanistic factors in promoting recurrent translocations in tumors.
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DOI：
10.1016/j.tig.2008.08.007
发表时间：
2008-11
期刊：
Trends in genetics : TIG
影响因子：
--
作者：
McVey M;Lee SE
通讯作者：
Lee SE
DOI：
10.1073/pnas.0812763106
发表时间：
2009-02-17
影响因子：
11.1
作者：
Gostissa, Monica;Ranganath, Sheila;Alt, Frederick W.
通讯作者：
Alt, Frederick W.
影响因子：
15.3
作者：
Gartner, F;Alt, F W;Monroe, R J;Seidl, K J
通讯作者：
Seidl, K J
DOI：
10.1084/jem.194.8.1151
发表时间：
2001-10-15
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Hao Z;Rajewsky K
通讯作者：
Rajewsky K
DOI：
10.1084/jem.177.4.999
发表时间：
1993-04-01
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Gay D;Saunders T;Camper S;Weigert M
通讯作者：
Weigert M