The sticky issue of neurosteroids and GABA(A) receptors.
The sticky issue of neurosteroids and GABA(A) receptors.
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DOI：
10.1016/j.tins.2010.03.005
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发表时间：
2010-07
影响因子：
15.9
通讯作者：
Zorumski CF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chisari M;Eisenman LN;Covey DF;Mennerick S;Zorumski CF
内源性神经类固醇及其合成类似物(神经活性类固醇)是GABAA受体的有效调节剂。因此，它们具有调节中枢神经系统抑制功能的能力，具有生理和临床意义。尽管它们很重要，但神经类固醇作用的根本问题仍然没有解决。最近的证据表明，神经类固醇合成的主要来源是谷氨酸能主神经元，而不是神经胶质细胞。最近的其他研究已经确定了GABAA受体上可能的神经类固醇结合部位。在这一观点中，我们认为神经类固醇需要一条膜途径进入GABAA受体内的跨膜结构域结合部位。这对未来神经活性类固醇的设计具有重要意义，因为配体的脂溶性和相关的可及性可能是受体调节的关键决定因素。
Endogenous neurosteroids and their synthetic analogs (neuroactive steroids) are potent modulators of GABAA receptors. Thus, they are of physiological and clinical relevance for their ability to modulate inhibitory function in the central nervous system. Despite their importance, fundamental issues of neurosteroid actions remain unresolved. Recent evidence suggests that glutamatergic principal neurons, rather than glia, are major sources of neurosteroid synthesis. Other recent studies have identified putative neurosteroid binding sites on GABAA receptors. In this Opinion, we argue that neurosteroids require a membranous route of access to transmembrane domain binding sites within GABAA receptors. This has implications for the design of future neuroactive steroids, since the lipid solubility and related accessibility properties of the ligand may be key determinants of receptor modulation.
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