Reduced MEK inhibition preserves genomic stability in naive human embryonic stem cells.
Reduced MEK inhibition preserves genomic stability in naive human embryonic stem cells.
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降低的MEK抑制可维护幼稚的人类胚胎干细胞中的基因组稳定性。
DOI：
10.1038/s41592-018-0104-1
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发表时间：
2018-09
期刊：
影响因子：
48
通讯作者：
Hochedlinger K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Di Stefano B;Ueda M;Sabri S;Brumbaugh J;Huebner AJ;Sahakyan A;Clement K;Clowers KJ;Erickson AR;Shioda K;Gygi SP;Gu H;Shioda T;Meissner A;Takashima Y;Plath K;Hochedlinger K
人胚胎干细胞 (hESC) 可以在类似于植入后外胚层的引发状态或类似于植入前外胚层的幼稚状态下捕获。幼稚条件允许离体研究植入前发育，但据报道会导致染色体异常，从而损害其在研究和潜在治疗应用中的效用。虽然 MEK 抑制对于幼稚状态至关重要，但在此我们表明，减少 MEK 抑制有助于幼稚 hESC 的建立和维持，这些 hESC 保留幼稚特有的特征，包括整体 DNA 低甲基化、HERVK 表达和 X 染色体重新激活。我们进一步表明，在这些改良条件下培养的 hESC 增殖更快，产生的染色体异常更少，并且显示 MAPK 成分、DNA 损伤/修复调节剂和细胞周期的磷酸化水平的变化。因此，我们对当前方法进行了简单的修改，以实现幼稚 hESC 的强劲生长并降低基因组不稳定性。
Human embryonic stem cells (hESCs) can be captured in a primed state resembling the postimplantation epiblast or in a naïve state resembling the preimplantation epiblast. Naïve conditions allow the study of preimplantation development ex vivo but reportedly lead to chromosomal abnormalities, compromising their utility in research and potential therapeutic applications. Although MEK inhibition is essential for the naïve state, here we show that reduced MEK inhibition facilitates the establishment and maintenance of naïve hESCs that retain naïve-specific features, including global DNA hypomethylation, HERVK expression and X chromosome reactivation. We further show that hESCs cultured under these modified conditions proliferate more rapidly, accrue fewer chromosomal abnormalities and display changes in the phosphorylation levels of MAPK components, regulators of DNA damage/repair, and cell cycle. We thus provide a simple modification to current methods to enable robust growth and reduced genomic instability in naïve hESCs.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btq033
发表时间：
2010-03-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Quinlan AR;Hall IM
通讯作者：
Hall IM
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
64.5
作者：
Huttlin EL;Jedrychowski MP;Elias JE;Goswami T;Rad R;Beausoleil SA;Villén J;Haas W;Sowa ME;Gygi SP
通讯作者：
Gygi SP
影响因子：
5.9
作者：
Guo G;von Meyenn F;Santos F;Chen Y;Reik W;Bertone P;Smith A;Nichols J
通讯作者：
Nichols J
影响因子：
4.5
作者：
Rouhani F;Kumasaka N;de Brito MC;Bradley A;Vallier L;Gaffney D
通讯作者：
Gaffney D