Structure-function analysis of enterovirus protease 2A in complex with its essential host factor SETD3.
Structure-function analysis of enterovirus protease 2A in complex with its essential host factor SETD3.
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DOI：
10.1038/s41467-022-32758-3
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发表时间：
2022-09-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
肠道病毒引起许多医学相关和广泛的人类疾病，目前没有批准的抗病毒治疗。针对宿主的治疗为这种多样化的病毒提供了一个诱人的选择。我们以前已经确定了肌动蛋白组氨酸甲基转移酶SETD 3作为一个关键的主机因子物理相互作用的病毒蛋白酶2A。在这里，我们报告的3.5 μ m cryo-EM结构的SETD 3与柯萨奇病毒B3 2A在两个不同的接口，包括SET域内的底物结合表面相互作用。结构-功能分析表明，SET结构域中关键残基的突变导致与2A的结合严重降低，并完全保护肠道病毒感染。我们的研究结果提供了深入了解SETD 3 -2A相互作用的分子基础，并为合理设计针对肠道病毒的宿主导向疗法提供了框架。肌动蛋白组氨酸甲基转移酶SETD 3是肠道病毒复制的关键宿主因子。在这里，作者报告了与肠道病毒CV-B3 2A蛋白酶相互作用的SETD 3的3.5 kb cryoEM结构，将肌动蛋白结合SET结构域定义为病毒复制所必需的。
Enteroviruses cause a number of medically relevant and widespread human diseases with no approved antiviral therapies currently available. Host-directed therapies present an enticing option for this diverse genus of viruses. We have previously identified the actin histidine methyltransferase SETD3 as a critical host factor physically interacting with the viral protease 2A. Here, we report the 3.5 Å cryo-EM structure of SETD3 interacting with coxsackievirus B3 2A at two distinct interfaces, including the substrate-binding surface within the SET domain. Structure-function analysis revealed that mutations of key residues in the SET domain resulted in severely reduced binding to 2A and complete protection from enteroviral infection. Our findings provide insight into the molecular basis of the SETD3-2A interaction and a framework for the rational design of host-directed therapeutics against enteroviruses. Actin histidine methyltransferase SETD3 is a host factor critical for the replication of enteroviruses. Here, the authors report the 3.5 Å cryoEM structure of SETD3 interacting with enterovirus CV-B3 2A protease, defining the actin-binding SET domain as essential for virus replication.
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影响因子：
4.8
作者：
Jaeger, Stefanie;Gulbahce, Natali;Krogan, Nevan J.
通讯作者：
Krogan, Nevan J.
影响因子：
64.8
作者：
Jaeger, Stefanie;Kim, Dong Young;Hultquist, Judd F.;Shindo, Keisuke;LaRue, Rebecca S.;Kwon, Eunju;Li, Ming;Anderson, Brett D.;Yen, Linda;Stanley, David;Mahon, Cathal;Kane, Joshua;Franks-Skiba, Kathy;Cimermancic, Peter;Burlingame, Alma;Sali, Andrej;Craik, Charles S.;Harris, Reuben S.;Gross, John D.;Krogan, Nevan J.
通讯作者：
Krogan, Nevan J.
影响因子：
3.7
作者：
Coelmont L;Hanoulle X;Chatterji U;Berger C;Snoeck J;Bobardt M;Lim P;Vliegen I;Paeshuyse J;Vuagniaux G;Vandamme AM;Bartenschlager R;Gallay P;Lippens G;Neyts J
通讯作者：
Neyts J
影响因子：
3
作者：
de la Rosa-Trevin, J. M.;Quintana, A.;Carazo, J. M.
通讯作者：
Carazo, J. M.
影响因子：
64.5
作者：
Hoshii T;Cifani P;Feng Z;Huang CH;Koche R;Chen CW;Delaney CD;Lowe SW;Kentsis A;Armstrong SA
通讯作者：
Armstrong SA