mTORC1 upregulates B7-H3/CD276 to inhibit antitumor T cells and drive tumor immune evasion.
mTORC1 upregulates B7-H3/CD276 to inhibit antitumor T cells and drive tumor immune evasion.
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DOI：
10.1038/s41467-023-36881-7
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发表时间：
2023-03-03
影响因子：
16.6
通讯作者：
Henske, Elizabeth P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Heng-Jia;Du, Heng;Khabibullin, Damir;Zarei, Mahsa;Wei, Kevin;Freeman, Gordon J.;Kwiatkowski, David J.;Henske, Elizabeth P.
确定免疫检查点分子调节的潜在机制以及针对癌症的治疗影响至关重要。在这里，我们发现免疫检查点 B7-H3 (CD276) 的高表达和 mTORC1 的高活性与 11,060 个 TCGA 人类肿瘤中的免疫抑制表型和较差的临床结果相关。我们发现 mTORC1 通过 p70 S6 激酶直接磷酸化转录因子 YY2 来上调 B7-H3 表达。 B7-H3 的抑制通过免疫介导机制抑制 mTORC1 过度活跃的肿瘤生长，该机制涉及 T 细胞活性和 IFN-γ 反应的增加以及 MHC-II 肿瘤细胞表达的增加。 CITE-seq 揭示了 B7-H3 缺陷肿瘤中细胞毒性 CD38+CD39+CD4+ T 细胞显着增加。在泛人类癌症中，高细胞毒性 CD38+CD39+CD4+ T 细胞基因特征与更好的临床预后相关。这些结果表明，mTORC1 过度活跃存在于许多人类肿瘤中，包括结节性硬化症 (TSC) 和淋巴管平滑肌瘤病 (LAM)，驱动 B7-H3 表达，从而抑制细胞毒性 CD4+ T 细胞。 B7-H3 在多种癌症类型中高水平表达，并且可以抑制抗肿瘤免疫反应。在这里，作者表明，B7-H3 表达依赖于 mTORC1 活性，并且在 mTORC1 高活性的肿瘤模型中，抑制 B7-H3 会促进由溶细胞 CD4++T 细胞介导的抗肿瘤免疫。
Identifying the mechanisms underlying the regulation of immune checkpoint molecules and the therapeutic impact of targeting them in cancer is critical. Here we show that high expression of the immune checkpoint B7-H3 (CD276) and high mTORC1 activity correlate with immunosuppressive phenotypes and worse clinical outcomes in 11,060 TCGA human tumors. We find that mTORC1 upregulates B7-H3 expression via direct phosphorylation of the transcription factor YY2 by p70 S6 kinase. Inhibition of B7-H3 suppresses mTORC1-hyperactive tumor growth via an immune-mediated mechanism involving increased T-cell activity and IFN-γ responses coupled with increased tumor cell expression of MHC-II. CITE-seq reveals strikingly increased cytotoxic CD38+CD39+CD4+ T cells in B7-H3-deficient tumors. In pan-human cancers, a high cytotoxic CD38+CD39+CD4+ T-cell gene signature correlates with better clinical prognosis. These results show that mTORC1-hyperactivity, present in many human tumors including tuberous sclerosis complex (TSC) and lymphangioleiomyomatosis (LAM), drives B7-H3 expression leading to suppression of cytotoxic CD4+ T cells. B7-H3 is expressed at high levels in several cancer types and can suppress antitumor immune responses. Here the authors show that B7-H3 expression is dependent on mTORC1 activity and that inhibition of B7-H3 promotes antitumor immunity mediated by cytolytic CD4 + T cells in tumor models with mTORC1 hyperactivity.
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