The amyloidogenicity of gelsolin is controlled by proteolysis and pH.
The amyloidogenicity of gelsolin is controlled by proteolysis and pH.
复制标题
凝溶胶蛋白的淀粉样蛋白生成性受蛋白水解和 pH 控制。
DOI：
10.1016/s1074-5521(99)80075-1
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发表时间：
1999
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kelly,JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ratnaswamy,G;Koepf,E;Bekele,H;Yin,H;Kelly,JW
背景通常，凝溶胶蛋白在血浆中作为肌动蛋白清除系统的一部分发挥作用，以组装和分解肌动蛋白丝。 Asp187→Asn (D1 87N) 和 Asp187→Tyr (D1 87Y) 凝溶胶蛋白突变促进母体蛋白中的两次蛋白水解切割，产生 71 个残基片段，在人类中形成淀粉样原纤维，推测导致芬兰型家族性淀粉样变性 (FAF)。我们利用体外生物物理学研究研究了 D187N 突变在淀粉样蛋白形成中的作用。结果重组野生型和 D1 87N FAF 相关凝溶胶蛋白片段均采用大量未折叠结构的集合，这些结构在 pH 7.5 下不会自我关联成淀粉样蛋白。然而，在低 pH (6.0-4.0) 下孵育任一片段都会导致在 72 小时内形成轮廓分明的原纤维。 结论 D1 87N 突变已被认为会破坏凝溶胶蛋白亲本蛋白（特别是结构域 2）结构的稳定性，从而促进两次蛋白水解裂解事件。我们的研究表明，仅产生大部分非结构化肽不足以在体外（几个月的时间范围内）形成淀粉样蛋白。 pH 值下降或类似的环境变化似乎有必要将非结构化片段转化为淀粉样原纤维，可能是通过关联机制。野生型凝溶胶蛋白片段会在体外从pH 6到4产生淀粉样原纤维，但在体内尚未观察到野生型片段和原纤维。野生型凝溶胶蛋白的结构域 2 在整个蛋白质中可能是稳定的，并且不易受到蛋白水解降解的影响，从而提供 71 个残基的 FAF 相关肽。
BackgroundNormally, gelsolin functions in plasma as part of the actin-scavenging system to assemble and disassemble actin filaments. The Asp187→Asn (D1 87N) and Asp187→Tyr (D1 87Y) gelsolin mutations facilitate two proteolytic cuts in the parent protein generating a 71-residue fragment that forms amyloid fibrils in humans, putatively causing Finnish type familial amyloidosis (FAF). We investigated the role of the D187N mutation in amyloidogenicity using biophysical studiesin vitro.ResultsBoth the recombinant wild-type and D1 87N FAF-associated gelsolin fragments adopt an ensemble of largely unfolded structures that do not self-associate into amyloid at pH 7.5. Incubation of either fragment at low pHs (6.0-4.0) leads to the formation of well-defined fibrils within 72 hours, however.ConclusionsThe D1 87N mutation has been suggested to destabilize the structure of the gelsolin parent protein (specifically domain 2), facilitating two proteolytic cleavage events. Our studies demonstrate that generating the largely unstructured peptide is not sufficient alone for amyloid formationin vitro(on a time scale of months). A drop in pH or an analogous environmental change appears necessary to convert the unstructured fragment into amyloid fibrils, probably through an associative mechanism. The wild-type gelsolin fragment will make amyloid fibrils from pH 6 to 4in vitro, but neither the wild-type fragment nor fibrils have been observedin vivo. It is possible that domain 2 of wild-type gelsolin is stable in the context of the whole protein and not susceptible to the proteolytic degradation that affords the 71-residue FAF-associated peptide.
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