The lncRNA H19 alleviates muscular dystrophy by stabilizing dystrophin.
The lncRNA H19 alleviates muscular dystrophy by stabilizing dystrophin.
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lncRNA H19 通过稳定肌营养不良蛋白来缓解肌营养不良症。
DOI：
10.1038/s41556-020-00595-5
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发表时间：
2020-11
影响因子：
21.3
通讯作者：
Yang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Y;Li Y;Hu Q;Xi Y;Xing Z;Zhang Z;Huang L;Wu J;Liang K;Nguyen TK;Egranov SD;Sun C;Zhao Z;Hawke DH;Li J;Sun D;Kim JJ;Zhang P;Cheng J;Farida A;Hung MC;Han L;Darabi R;Lin C;Yang L
肌营养不良症 (MD) 中的肌营养不良蛋白蛋白质组调控仍不清楚。我们报道了长链非编码RNA（lncRNA）H19与肌营养不良蛋白结合并抑制Lys3584位点E3连接酶依赖性多泛素化（称为Ub-DMD）及其随后的蛋白质降解。 BMD 的框内缺失和 DMD 非沉默突变 (C3340Y) 会导致蛋白质与 H19 相互作用的能力缺陷，导致 Ub-DMD 水平升高和肌营养不良蛋白降解。 Dmd C3333Y 小鼠表现出进行性肌营养不良、血清 CK 升高、心脏扩张、血管不规则和呼吸衰竭，同时肌营养不良蛋白减少和 Ub-DMD 状态增加。与 Agrin (AGR-H19) 和硝苯松缀合的 H19 RNA 寡核苷酸竞争/抑制 TRIM63。 Dmd C3333Y 动物、来自 BMD 患者的 iPSC 衍生骨骼肌细胞或经过外显子跳跃的 mdx 小鼠在 AGR-H19 或硝苯唑治疗后表现出抗肌营养不良蛋白降解受到抑制、骨骼/心肌组织学得以保留以及力量/心脏功能得到改善。我们的研究为 BMD 和某些 DMD 患者的有意义的靶向治疗铺平了道路。
Dystrophin proteomic regulation in Muscular Dystrophies (MD) remains unclear. We report that a long noncoding RNA (lncRNA), H19, associates with dystrophin and inhibits E3 ligase-dependent poly-ubiquitination at Lys3584 (referred to as Ub-DMD) and its subsequent protein degradation. In-frame deletions in BMD and a DMD non-silent mutation (C3340Y) result in defects in the protein’s ability to interact with H19, causing elevated Ub-DMD levels and dystrophin degradation. Dmd C3333Y mice exhibited progressive muscular dystrophy, elevated serum CK, heart dilation, blood vessel irregularity, and respiratory failure with concurrently reduced dystrophin and increased Ub-DMD status. H19 RNA oligonucleotides conjugated with Agrin (AGR-H19) and Nifenazone competed-with/inhibited TRIM63. Dmd C3333Y animals, iPSC-derived skeletal muscle cells from BMD patients, or mdx mice subjected to exon-skipping exhibited inhibited dystrophin degradation, preserved skeletal/cardiac muscle histology, and improved strength/heart function following AGR-H19 or Nifenazone treatment. Our study paves the way to meaningful targeted therapeutics for BMD and certain DMD patients.
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