Action of Ebselen on rat hepatic microsomal enzyme-catalyzed fatty acid chain elongation, desaturation, and drug biotransformation.
Action of Ebselen on rat hepatic microsomal enzyme-catalyzed fatty acid chain elongation, desaturation, and drug biotransformation.
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Ebselen 对大鼠肝微粒体酶催化脂肪酸链延长、去饱和和药物生物转化的作用。
DOI：
10.1016/0003-9861(89)90109-4
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发表时间：
1989
影响因子：
3.9
通讯作者：
Cinti,DL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Laguna,JC;Nagi,MN;Cook,L;Cinti,DL
先前的研究发现，含有机硒的抗炎药EB-Selen可以破坏肝微粒体NADH和NADPH依赖的电子传递链。在目前的研究中，我们主要关注ebselen在三个不同的代谢反应中的作用，即脂肪链延长、去饱和和药物生物转化，这些反应通过这些微粒体电子传递途径利用还原等价物。NADH依赖和NADPH依赖的链延长反应表明：(1)Ebselen抑制缩合步骤，对棕榈酰辅酶A(16：0)、棕榈油酰辅酶A(16：1)和γ-亚麻烯基CoA(18：3)三种底物的影响不同；例如，在没有牛血清白蛋白预培养的情况下，ebselen在16：0、16：1和18：3的缩合反应中的表观Ki分别为7、14和34μm，在有牛血清白蛋白预孵育的情况下分别为35、62和150μm，支持早期关于多种缩合酶的数据；(Ii)β-酮酰辅酶A还原酶催化的反应步骤似乎至少部分地从细胞色素b5体系接收电子，但也明显受到ebselen浓度的抑制；(Iii)脱水酶和Enoyl CoA还原酶也得到了类似的结果。因此，四个组成步骤中的每一个都被ebselen显著抑制。另一种重要的脂肪酸生物转化反应，即Δ9将硬脂酰辅酶A脱饱和为油酰辅酶A，30μmEbselen可显著抑制(90%)。这种效应似乎与NADH依赖的电子传输链直接相关，而不是与对去饱和酶的直接作用有关。最后，在未治疗的大鼠、高碳水化合物饮食的大鼠和苯巴比妥治疗的大鼠中，Ebselen还抑制了氨基比林和苯非他明N-去甲基化，这是两种细胞色素P450催化的反应。
In the previous study, the organoselenium-containing anti-inflammatory agent, Eb-selen, was found to disrupt both hepatic microsomal NADH- and NADPH-dependent electron transport chains. In the current investigation, we focus on the action of Ebselen on three separate metabolic reactions, namely, fatty acid chain elongation, desaturation, and drug biotransformation, which utilize reducing equivalents via these microsomal electron transport pathways. Both NADH-dependent and NADPH-dependent chain elongation reactions showed (i) that the condensation step was inhibited by Ebselen; all three substrates, palmitoyl CoA (16:0), palmitoleoyl CoA (16:1), and γ-linolenyl CoA (18: 3), were differentially affected by Ebselen; for example, the apparentKi's of Ebselen for the condensation of 16:0, 16:1, and 18:3 in the absence of bovine serum albumin (BSA) preincubation were 7, 14, and 34 μm, and those in the presence of BSA preincubation were 35, 62, and 150 μm, respectively, supporting earlier data for multiple condensing enzymes; (ii) that the β-ketoacyl CoA reductase-catalyzed reaction step which appears to receive electrons, at least in part, from the cytochromeb5system, was also markedly inhibited by varying Ebselen concentrations; and (iii) that similar results were obtained with the dehydrase and the enoyl CoA reductase. Hence, each of the four component steps was significantly inhibited by Ebselen. Another important fatty acid biotransformation reaction, Δ9 desaturation of stearoyl CoA to oleoyl CoA, was significantly inhibited (90%) by 30 μmEbselen. This effect appeared to be directly related to the NADH-dependent electron transport chain rather than to a direct action on the desaturase enzyme. Last, Ebselen also inhibited both aminopyrine and benzphetamine N-demethylations, two cytochrome P450-catalyzed reactions, in untreated rats, in rats on a high carbohydrate diet, and in phenobarbital-treated rats.
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