Sequence-based design of bioactive small molecules that target precursor microRNAs.
Sequence-based design of bioactive small molecules that target precursor microRNAs.
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DOI：
10.1038/nchembio.1452
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发表时间：
2014-04
影响因子：
14.8
通讯作者：
Disney, Matthew D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Velagapudi, Sai Pradeep;Gallo, Steven M.;Disney, Matthew D.
寡核苷酸被设计为使用碱基配对规则靶向RNA，然而，它们受到不良细胞递送和免疫系统非特异性刺激的阻碍。小分子优选作为先导药物或探针，但不能从序列设计。在此，我们描述了一种称为Inforna的方法，该方法仅从序列中为RNA设计前导小分子。Inforna应用于所有人类microRNA前体，并通过与核酸酶加工位点结合来识别抑制生物合成的生物活性小分子（命中率为41%）。在29种先导相互作用中，最活跃的相互作用是在苯并咪唑（1）和前体microRNA-96之间。化合物1选择性地抑制微小RNA-96的生物发生，上调蛋白质靶标（FOXO 1）并诱导癌细胞中的细胞凋亡。当FOXO 1 mRNA表达被SiRNA敲低时，细胞凋亡就会消失，从而验证了化合物的选择性。重要的是，microRNA分析显示，1只显著影响microRNA-96的生物合成，并且比寡核苷酸更具选择性。
Oligonucleotides are designed to target RNA using base pairing rules, however, they are hampered by poor cellular delivery and non-specific stimulation of the immune system. Small molecules are preferred as lead drugs or probes, but cannot be designed from sequence. Herein, we describe an approach termed Inforna that designs lead small molecules for RNA from solely sequence. Inforna was applied to all human microRNA precursors and identified bioactive small molecules that inhibit biogenesis by binding to nuclease processing sites (41% hit rate). Amongst 29 lead interactions, the most avid interaction is between a benzimidazole (1) and precursor microRNA-96. Compound 1 selectively inhibits biogenesis of microRNA-96, upregulating a protein target (FOXO1) and inducing apoptosis in cancer cells. Apoptosis is ablated when FOXO1 mRNA expression is knocked down by an siRNA, validating compound selectivity. Importantly, microRNA profiling shows that 1 only significantly effects microRNA-96 biogenesis and is more selective than an oligonucleotide.
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影响因子：
14.9
作者：
Kozomara A;Griffiths-Jones S
通讯作者：
Griffiths-Jones S
影响因子：
4
作者：
Disney, Matthew D.;Liu, Biao;Childs-Disney, Jessica L.
通讯作者：
Childs-Disney, Jessica L.
DOI：
10.2217/14796694.2.1.83
发表时间：
2006-02-01
期刊：
Future oncology (London, England)
影响因子：
--
作者：
Huang, Haojie;Tindall, Donald J
通讯作者：
Tindall, Donald J
影响因子：
2.9
作者：
Disney, MD;Gryaznov, SM;Turner, DH
通讯作者：
Turner, DH
影响因子：
7.3
作者：
Hawkins, Paul C. D.;Skillman, A. Geoffrey;Nicholls, Anthony
通讯作者：
Nicholls, Anthony