Proteins of nucleotide and base excision repair pathways interact in mitochondria to protect from loss of subcutaneous fat, a hallmark of aging.
Proteins of nucleotide and base excision repair pathways interact in mitochondria to protect from loss of subcutaneous fat, a hallmark of aging.
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DOI：
10.1084/jem.20091834
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发表时间：
2010-02-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Berneburg M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kamenisch Y;Fousteri M;Knoch J;von Thaler AK;Fehrenbacher B;Kato H;Becker T;Dollé ME;Kuiper R;Majora M;Schaller M;van der Horst GT;van Steeg H;Röcken M;Rapaport D;Krutmann J;Mullenders LH;Berneburg M
DNA修复机制核苷酸切除修复（NER）的缺陷可能导致着色性干皮病（XP）中的肿瘤或Cockayne综合征（CS）中的皮下脂肪损失的过早衰老。线粒体（mt）DNA突变在衰老中发挥作用，但在线粒体衰老中NER相关CS蛋白和碱基切除修复（BER）相关蛋白之间的联系仍然是个谜。我们发现，在氧化应激时，线粒体内CSA和CSB的功能增加，并与mtDNA、线粒体人8-氧代鸟嘌呤糖基化酶（mtOGG）-1和线粒体单链DNA结合蛋白（mtSSBP）-1形成复合物。线粒体DNA突变在CS患者的细胞和老年Csbm/m和Csa−/−小鼠的皮下脂肪中高度增加。因此，NER蛋白CSA和CSB定位于mt并直接与BER相关的人线粒体8-氧代鸟嘌呤糖基化酶-1相互作用，以保护免受衰老和应激诱导的mtDNA突变和肥胖介导的皮下脂肪损失，这是在动物模型、人类早老综合征如CS和正常人类衰老中发现的衰老标志。
Defects in the DNA repair mechanism nucleotide excision repair (NER) may lead to tumors in xeroderma pigmentosum (XP) or to premature aging with loss of subcutaneous fat in Cockayne syndrome (CS). Mutations of mitochondrial (mt)DNA play a role in aging, but a link between the NER-associated CS proteins and base excision repair (BER)-associated proteins in mitochondrial aging remains enigmatic. We show functional increase of CSA and CSB inside mt and complex formation with mtDNA, mt human 8-oxoguanine glycosylase (mtOGG)-1, and mt single-stranded DNA binding protein (mtSSBP)-1 upon oxidative stress. MtDNA mutations are highly increased in cells from CS patients and in subcutaneous fat of aged Csbm/m and Csa−/− mice. Thus, the NER-proteins CSA and CSB localize to mt and directly interact with BER-associated human mitochondrial 8-oxoguanine glycosylase-1 to protect from aging- and stress-induced mtDNA mutations and apoptosis-mediated loss of subcutaneous fat, a hallmark of aging found in animal models, human progeroid syndromes like CS and in normal human aging.
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