Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Is Not Sufficient for the Induction of STAT1-dependent Genes in Endothelial Cells
Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Is Not Sufficient for the Induction of STAT1-dependent Genes in Endothelial Cells
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信号转导子和转录激活子 1 (STAT1) 的激活不足以在内皮细胞中诱导 STAT1 依赖性基因
DOI：
--
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发表时间：
2002
影响因子：
4.8
通讯作者：
J. Pober
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
K. Mahboubi;J. Pober
我们比较了人内皮细胞 (EC) 对干扰素-γ (IFNγ) 和制瘤素 M (OnM) 的反应，这两种细胞因子利用 Janus 激酶/信号转导器和转录激活剂 (JAK/STAT) 信号传导。免疫印迹显示，两种细胞因子都会导致 STAT1 的 Tyr 残基 701 和 Ser 残基 727 磷酸化。电泳迁移率变动分析显示，两者均激活 STAT1 同二聚体的 DNA 结合。然而，正如免疫印迹所证明的，只有 IFNγ 会增加所检查的三种 STAT1 依赖性基因产物的表达，即与抗原加工相关的转运蛋白 1 (TAP1)、干扰素调节因子 1 (IRF1) 和 I 类主要组织相容性复合物 (MHC) 蛋白。通过报告基因测定评估，只有 IFNγ 会增加 TAP1 转录。 OnM 预处理或联合治疗不会抑制 IFNγ 反应。有趣的是，STAT1 的 IFNγ 激活比 OnM 产生的激活寿命要长得多。为了确定持续时间是否具有功能意义，我们用嵌合受体转导 EC，该嵌合受体包含血小板源性生长因子受体 β 的细胞外结构域和 gp130（OnM 受体的信号亚基）的细胞内区域，该区域发生突变以阻止酪氨酸磷酸酶 SHP-2 的结合。将血小板源性生长因子添加到此类转导细胞中会产生 STAT1 激活，其强度和持续时间与 IFNγ 引起的激活相当，但仍然无法诱导 TAP1、IRF1 或 I 类 MHC 分子。 OnM 还激活 STAT1，但不激活 HepG2 细胞中 STAT1 依赖性基因的转录。用 STAT 缺陷型小鼠 IFNγ 受体瞬时转染 HepG2 细胞未能补充 OnM STAT 信号。我们得出的结论是，STAT1 激活对于诱导 IFNγ 反应基因的转录是必要的，但还不够。然而，除了 STAT1 激活之外，IFNγ 提供的信号不能反式提供以补充对 OnM 的反应。
We compared human endothelial cell (EC) responses to interferon-γ (IFNγ) and oncostatin M (OnM), cytokines that utilize Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) signaling. Both cytokines cause phosphorylation of Tyr residue 701 and Ser residue 727 of STAT1, as shown by immunoblotting. Both activate DNA binding of STAT1 homodimers, shown by electrophoretic mobility shift assay. However, only IFNγ increases expression of three STAT1-dependent gene products examined, namely transporter associated with antigen processing-1 (TAP1), interferon regulatory factor-1 (IRF1), and class I major histocompatibility complex (MHC) protein, as demonstrated by immunoblotting. Only IFNγ increases TAP1 transcription assessed by reporter gene assay. OnM pretreatment or co-treatment does not inhibit IFNγ responses. Interestingly, IFNγ activation of STAT1 is considerably more long-lived than that produced by OnM. To determine whether duration is functionally significant, we transduced EC with a chimeric receptor containing extracellular domains of platelet-derived growth factor receptor β and intracellular regions of gp130, the signaling subunit of the OnM receptor, mutated to prevent binding of the tyrosine phosphatase SHP-2. Addition of platelet-derived growth factor to such transduced cells produces STAT1 activation that is comparable in magnitude and duration to that caused by IFNγ, but still fails to induce TAP1, IRF1, or class I MHC molecules. OnM also activates STAT1 but not transcription of STAT1-dependent genes in HepG2 cells. Transient transfection of HepG2 cells with a STAT-defective mouse IFNγ receptor failed to complement the OnM STAT signal. We conclude that STAT1 activation is necessary but not sufficient for induction of transcription of IFNγ-responsive genes. However, signals provided by IFNγ other than STAT1 activation cannot be provided in trans to complement the response to OnM.
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