A dynamic allosteric pathway underlies Rad50 ABC ATPase function in DNA repair.
A dynamic allosteric pathway underlies Rad50 ABC ATPase function in DNA repair.
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动态变构途径是DNA修复中RAD50 ABC ATPase功能的基础。
DOI：
10.1038/s41598-018-19908-8
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发表时间：
2018-01-26
影响因子：
4.6
通讯作者：
Latham MP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Boswell ZK;Rahman S;Canny MD;Latham MP
Mre 11-Rad 50蛋白复合物是DNA双链断裂位点的初始应答者。许多研究表明，ATP与Rad 50的结合导致Mre 11-Rad 50结构的整体变化，这对DNA修复功能很重要。在这里，我们使用基于甲基的NMR光谱对一系列突变体描述Rad 50内的动态变构途径。突变导致侧链甲基化学环境的变化，这些变化与改变的纳秒时间尺度动力学相关。我们还观察到显着的化学位移扰动和Rad 50和Mre 11活动的幅度之间的关系。总之，这些数据表明Rad 50的基态和“活性”二聚化能力状态之间的平衡，Rad 50具有局部改变的结构和动力学，并准备用于ATP诱导的二聚化和最终的ATP水解。因此，这种稀疏分布的中间体对于Mre 11-Rad 50指导的DNA双链断裂修复至关重要。
The Mre11-Rad50 protein complex is an initial responder to sites of DNA double strand breaks. Many studies have shown that ATP binding to Rad50 causes global changes to the Mre11-Rad50 structure, which are important for DNA repair functions. Here we used methyl-based NMR spectroscopy on a series of mutants to describe a dynamic allosteric pathway within Rad50. Mutations result in changes in the side chain methyl group chemical environment that are correlated with altered nanosecond timescale dynamics. We also observe striking relationships between the magnitude of chemical shift perturbations and Rad50 and Mre11 activities. Together, these data suggest an equilibrium between a ground state and an “active” dimerization competent state of Rad50 that has locally altered structure and dynamics and is poised for ATP-induced dimerization and eventual ATP hydrolysis. Thus, this sparsely populated intermediate is critical for Mre11-Rad50-directed DNA double strand break repair.
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