Tumor suppression in the absence of p53-mediated cell-cycle arrest, apoptosis, and senescence.
Tumor suppression in the absence of p53-mediated cell-cycle arrest, apoptosis, and senescence.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.04.026
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发表时间：
2012-06-08
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Gu W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li T;Kon N;Jiang L;Tan M;Ludwig T;Zhao Y;Baer R;Gu W
细胞周期停滞、细胞凋亡和衰老被广泛认为是 p53 抑制肿瘤形成的主要机制。然而，目前尚不清楚它们是否是肿瘤抑制的限速步骤。在这里，我们培育了在关键 p53 乙酰化位点的一个（p53K117R）或三个（p533KR；K117R+K161R+K162R）处携带赖氨酸至精氨酸突变的小鼠。虽然 p53K117R/K117R 细胞能够参与 p53 介导的细胞周期停滞和衰老，但不能参与细胞凋亡，但所有这三个过程在 p533KR/3KR 细胞中都被消除。令人惊讶的是，与迅速死于自发性胸腺淋巴瘤的 p53 缺失小鼠不同，p53K117R/K117R 或 p533KR/3KR 动物中均不会发生早发性肿瘤形成。值得注意的是，p533KR 保留了通过调节代谢 p53 靶基因来调节能量代谢和活性氧 (ROS) 产生的能力。这些发现强调了乙酰化在差异调节 p53 反应中的关键作用，并表明 p53 的非常规活性，例如代谢调节和抗氧化功能，对于抑制早发自发性肿瘤发生至关重要。
Cell-cycle arrest, apoptosis, and senescence are widely accepted as major mechanisms by which p53 inhibits tumor formation. Nevertheless, it remains unclear whether they are rate-limiting steps in tumor suppression. Here, we have generated mice bearing lysine to arginine mutations at one (p53K117R) or three (p533KR; K117R+K161R+K162R) of the critical p53 acetylation sites. While p53K117R/K117R cells are competent for p53-mediated cell-cycle arrest and senescence, but not apoptosis, all three of these processes are ablated in p533KR/3KR cells. Surprisingly, unlike p53-null mice, which rapidly succumb to spontaneous thymic lymphomas, early-onset tumor formation does not occur in either p53K117R/K117R or p533KR/3KR animals. Notably, p533KR retains the ability to modulate energy metabolism and reactive oxygen species (ROS) production by regulating metabolic p53 target genes. These findings underscore the crucial role of acetylation in differentially modulating p53 responses and suggest that unconventional activities of p53, such as metabolic regulation and antioxidant function, are critical for suppression of early-onset spontaneous tumorigenesis.
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