HIV-1 infection, response to treatment and establishment of viral latency in a novel humanized T cell-only mouse (TOM) model.
HIV-1 infection, response to treatment and establishment of viral latency in a novel humanized T cell-only mouse (TOM) model.
复制标题
HIV-1感染，对新型人性化T细胞（TOM）模型的治疗和病毒潜伏期的反应和建立。
DOI：
10.1186/1742-4690-10-121
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发表时间：
2013-10-24
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
Garcia JV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Honeycutt JB;Wahl A;Archin N;Choudhary S;Margolis D;Garcia JV
人类HIV感染的主要目标是CD4+ T细胞。 CD4+ T 细胞耗竭是艾滋病的一个标志。此前，SCID-hu thy/liv模型被用来研究HIV对体内胸腺生成的影响。然而，这些小鼠并未出现高水平的外周 T 细胞重建，需要进行侵入性手术进行感染和分析。在这里，我们描述了该模型的一种新变体，其中 thy/liv 植入导致在没有任何其他人类造血谱系的情况下用人类 T 细胞进行全身重建。 NOD/SCID-hu thy/liv 和 NSG-hu thy/liv 小鼠是通过将人类胎儿胸腺和肝组织植入 NOD/SCID 或 NSG 小鼠的肾囊下而产生的。与在外周血或组织中显示很少或没有人类细胞的 NOD/SCID-hu thy/liv 小鼠相比，NSG-hu thy/liv 中发生了实质性的全身性人类重建。这些小鼠专门用人类 T 细胞重建（即纯 T 细胞小鼠或 TOM）。尽管人类 T 细胞水平很高，但在 14 个月的时间里，这些小鼠中没有发现移植物抗宿主病 (GVHD) 的迹象。 TOM 在肠外接触 HIV-1 后很容易被感染。 HIV 复制在外周血中持续保持高水平，并导致 CD4+ T 细胞适度减少。 TOM 中的 HIV-1 复制对每日联合抗逆转录病毒治疗 (ART) 的治疗有反应，导致病毒复制受到强烈抑制，血浆中病毒载量无法检测到。可以从受抑制的小鼠中分离出潜伏感染 HIV 的静息 CD4+ T 细胞，这些细胞在激活后可在体外诱导表达 HIV，从而证明体内潜伏期的建立。 NSG-hu thy/liv 小鼠采用人类 T 细胞进行系统性重建。这些小鼠中不存在其他人类淋巴谱系（即单核细胞/巨噬细胞、B 细胞和 DC 均不存在）。这些仅有T细胞的小鼠不会发生GVHD，容易受到HIV-1感染，并且可以有效维持病毒复制。接受 ART 的 HIV 感染 TOM 含有潜伏感染的静息 CD4+ T 细胞。
The major targets of HIV infection in humans are CD4+ T cells. CD4+ T cell depletion is a hallmark of AIDS. Previously, the SCID-hu thy/liv model was used to study the effect of HIV on thymopoeisis in vivo. However, these mice did not develop high levels of peripheral T cell reconstitution and required invasive surgery for infection and analysis. Here, we describe a novel variant of this model in which thy/liv implantation results in systemic reconstitution with human T cells in the absence of any other human hematopoietic lineages. NOD/SCID-hu thy/liv and NSG-hu thy/liv mice were created by implanting human fetal thymus and liver tissues under the kidney capsule of either NOD/SCID or NSG mice. In contrast to NOD/SCID-hu thy/liv mice that show little or no human cells in peripheral blood or tissues, substantial systemic human reconstitution occurs in NSG-hu thy/liv. These mice are exclusively reconstituted with human T cells (i.e. T-cell only mice or TOM). Despite substantial levels of human T cells no signs of graft-versus-host disease (GVHD) were noted in these mice over a period of 14 months. TOM are readily infected after parenteral exposure to HIV-1. HIV replication is sustained in peripheral blood at high levels and results in modest reduction of CD4+ T cells. HIV-1 replication in TOM responds to daily administration of combination antiretroviral therapy (ART) resulting in strong suppression of virus replication as determined by undetectable viral load in plasma. Latently HIV infected resting CD4+ T cells can be isolated from suppressed mice that can be induced to express HIV ex-vivo upon activation demonstrating the establishment of latency in vivo. NSG-hu thy/liv mice are systemically reconstituted with human T cells. No other human lymphoid lineages are present in these mice (i.e. monocytes/macrophages, B cells and DC are all absent). These T cell only mice do not develop GVHD, are susceptible to HIV-1 infection and can efficiently maintain virus replication. HIV infected TOM undergoing ART harbor latently infected, resting CD4+ T cells.
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