Genetically engineered human cortical spheroid models of tuberous sclerosis.
Genetically engineered human cortical spheroid models of tuberous sclerosis.
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DOI：
10.1038/s41591-018-0139-y
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发表时间：
2018-10
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Bateup HS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blair JD;Hockemeyer D;Bateup HS
结节性硬化症(TSC)是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的多系统发育障碍，其蛋白产物是mTOR复合体1信号的负调控因子。TSC的标志性病理是皮质结节；皮质中与癫痫发生有关的变形、无序的神经元和神经胶质细胞区域。为了确定结节细胞的发育来源，我们通过CRISPR/Cas9介导的人多能干细胞(HPSCs)中TSC1或TSC2的基因编辑，建立了TSC的细胞模型。使用功能等位基因有条件突变的杂合子TSC2 hPSCs，我们证明了在神经前体扩张过程中镶嵌双等位基因的失活对于三维皮质球体中发育不良细胞的形成和胶质细胞产量的增加是必要的。我们的发现支持皮质块茎形成的二次打击模型，并表明体细胞突变的不同发育时间可能有助于TSC神经学表现的异质性。
Tuberous Sclerosis Complex (TSC) is a multi-system developmental disorder caused by mutations in the TSC1 or TSC2 genes, whose protein products are negative regulators of mTOR complex 1 signaling. Hallmark pathologies of TSC are cortical tubers; regions of dysmorphic, disorganized neurons and glia in the cortex that are linked to epileptogenesis. To determine the developmental origin of tuber cells, we established human cellular models of TSC by CRISPR/Cas9-mediated gene editing of TSC1 or TSC2 in human pluripotent stem cells (hPSCs). Using heterozygous TSC2 hPSCs with a conditional mutation in the functional allele, we show that mosaic biallelic inactivation during neural progenitor expansion is necessary for the formation of dysplastic cells and increased glia production in three-dimensional cortical spheroids. Our findings provide support for the second-hit model of cortical tuber formation and suggest that variable developmental timing of somatic mutations could contribute to the heterogeneity in the neurological presentation of TSC.
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影响因子：
46.9
作者：
Hockemeyer, Dirk;Soldner, Frank;Beard, Caroline;Gao, Qing;Mitalipova, Maisam;DeKelver, Russell C.;Katibah, George E.;Amora, Ranier;Boydston, Elizabeth A.;Zeitler, Bryan;Meng, Xiangdong;Miller, Jeffrey C.;Zhang, Lei;Rebar, Edward J.;Gregory, Philip D.;Urnov, Fyodor D.;Jaenisch, Rudolf
通讯作者：
Jaenisch, Rudolf
影响因子：
56.9
作者：
Bonni, A;Sun, Y;Greenberg, ME
通讯作者：
Greenberg, ME
影响因子：
2.2
作者：
Boer, K.;Jansen, F.;Aronica, E.
通讯作者：
Aronica, E.
影响因子：
6.1
作者：
Carson, Robert P.;Van Nielen, Dominic L.;Winzenburger, Peggy A.;Ess, Kevin C.
通讯作者：
Ess, Kevin C.
DOI：
10.3791/53583
发表时间：
2016-02-02
期刊：
Journal of visualized experiments : JoVE
影响因子：
--
作者：
Blair JD;Bateup HS;Hockemeyer DF
通讯作者：
Hockemeyer DF