Molecular mechanisms controlling the expression of vascular NADPH oxidase as a possible target for therapeutic interventions

Verschiedene Formen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehen mit vaskulär oxidativem Stress einher。Vaskuläre NADPH-Oxidasen bilden dabei eine quiente Quelle reaktiver Sauerstoff- Spezies im Gefäßsystem.一种表达这种NADPH-氧化物的方法对Herzkreislauferkrankungen bei的病原体有重要意义。有趣的是，我们建议将非甾体抗炎药B（NSAs）的病理生理学进行模拟，并将其用于NADPH氧化酶的治疗。表达调控血管NADPH-氧化的分子机制是非常重要的。此外，还对蠕虫的NADPH氧化酶表达进行了病理学研究。我们已经在实验室研究中发现：（i）在糖尿病和高血压的分层模型中血管活性物质NADPH-氧化物的表达;（ii）一种由非甾体类抗炎药引起的血管活性物质NADPH-氧化物的诱导作用;（iii）通过PKC-激活剂激活韦尔登（在Einschaltung weiterSignalproteine下的抑制作用）。(vi)在我们的研究中，发现两种天然的五萜三萜、熊果酸和白桦脂的表达都含有有害的NADPH氧化酶。在该项目中，解决了表达调控血管NADPH-氧化物的分子机制，韦尔登。该实验韦尔登包括多种内皮细胞、粘膜细胞和外膜成纤维细胞。Die Zellen韦尔登behandelt mit Stimuli，die vaskuläre Pathphysiologie imitieren（hohe Glukosekonzentrationen，Angiotensin II，Tumornekrosefactor-alpha，or der Interleukin-6）.同样，非国家安全局和PKC激活剂也会导致韦尔登。通过Ursolsäure和Betulinsäure研究NADPH氧化酶的分子调控机制。顺式调节因子和转录因子，以及NADPH氧化酶启动子的激活或激活，都是可以识别的。Daneben sollen Mechanismen der mRNA-Stabilitätsregulation（u.a. AU-reiche Elemente und RNA-bindende Proteine）untersucht韦尔登。因此，这一次的研究需要新的治疗方法。

Verschiedene Formen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehen mit vaskulär oxidativem Stress einher. Vaskuläre NADPH-Oxidasen bilden dabei eine prominente Quelle reaktiver Sauerstoff- Spezies im Gefäßsystem. Eine verstärkte Expression dieser NADPH-Oxidasen trägt signifikant zur Pathogenese von Herzkreislauferkrankungen bei. Interessanterweise scheinen bestimmte Pharmaka (z.B nicht-steroidale Antiphlogistika, NSAs) diese Pathophysiologie zu imitieren, indem sie ebenfalls NADPH-Oxidase heraufregulieren. Molekulare Mechanismen der Expressionskontrolle vaskulärer NADPH-Oxidasen sind jedoch kaum bekannt. Auch fehlen Therapieansätze, um die pathologisch gesteigerte NADPH-Oxidase-Expression zu vermindern. Wir haben in der Vergangenheit zeigen können, dass (i) die Expression vaskulärer NADPH-Oxidasen in Tiermodellen von Diabetes und der Hypertonie erhöht ist; (ii) ein Teil der kardiovaskulären Nebenwirkungen von NSAs sich ebenfalls auf eine Induktion vaskulärer NADPH-Oxidasen zurückführen lässt; (iii) Teile dieser Wirkungen durch PKC-Aktivierung vermittelt werden (wahrscheinlich unter Einschaltung weiterer Signalproteine). (vi) Auf der anderen Seite fanden wir, dass zwei natürlich vorkommende pentazyklische Triterpene, Ursolsäure und Betulinsäure, die Expression vaskulärer NADPHOxidasen vermindern. In dem hier beantragten Projekt sollen molekularen Mechanismen der Expressionskontrolle vaskulärer NADPH-Oxidasen untersucht werden. Die Experimente werden mit kultivierten Endothelzellen, glatte Muskelzellen und adventitialen Fibroblasten durchgeführt. Die Zellen werden behandelt mit Stimuli, die vaskuläre Pathophysiologie imitieren (hohe Glukosekonzentrationen, Angiotensin II, Tumornekrosefaktor-alpha, oder Interleukin-6). Auch NSAs und PKC-aktivierende Verbindungen sollen als Stimuli verwendet werden. Parallel sollen die molekularen Mechanismen der Herunterregulation von NADPH-Oxidase durch Ursolsäure und Betulinsäure untersucht werden. Cis-regulatorische Elemente und Transkriptionsfaktoren, die an der Aktivierung oder Hemmung von NADPH-Oxidase-Promotoren beteiligt sind, sollen identifiziert werden. Daneben sollen Mechanismen der mRNA-Stabilitätsregulation (u.a. AU-reiche Elemente und RNA-bindende Proteine) untersucht werden. Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten der Entwicklung neuer Therapieansätze dienen.