Mechanisms of the development of cardiomyopathy in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (A09)

Das Teilprojekt beschäftigt sich mit den Grundlagen der Entstehung der Kardiomyopathie bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren.极长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）- Mangel ist der häufigste Enzymdefekt der Oxidation langkettiger Fettsäuren.线粒体中的脂肪和内源性脂解酶的Langkettige Fettsäuren不会氧化，也不会产生韦尔登。心肌病是VLCAD-Mangels畸形的一种主要症状，表现为早期生存期。Auslöser für eine akute klinische Dekompensation sind katabole Stoffwechsellagen. Kardiomyopathy is unter ausreichender Zufuhr synthetischer mittelkettiger Fettsäuren und der Vermeidung längerer Fastenperioden komplett reversibel.Das transfer Mausmodell des VLCAD-Mangels，das von der Antragstellerin seit seiner Generierung in Jahre 2001 charakterisiert wird，weist unter Ruhebedingungen eine mikrovesikuläre Fett-Akt和eine Mitochondrien-Proliferation in den Kardiomyozyten auf. Nach körperlicher Aktivität auf dem Laufband entwickelt sich eine signifikante Zunahme der Herzmuskelwanddicke im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen.一个关于心肌病病因的最佳假设是能量。Im Rahmen des beantragten Projektes sollen im transgenen Mausmodell 1.）Ruhe下的Herzfunktion和能量也在Stressbedingungen（美国）下。fettreiche Nahrung，β-肾上腺素刺激，körperliche Aktivität auf dem Laufband）mittels kardialer MR-Bildebung bzw. 31 P-MR-Spektroskopie charakterisiert韦尔登。MR断层扫描和光谱成像的组织学研究已开始。Die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie ist assoziiiert mit Veränderungen der Substratutilisation. Eine wichtige Frage ist，unter welchen Bedingungen bei gestörter Fettsäureoxidation kompensatorisch ein“metabolic switch”im Sinne einer Substratpräferenz für Glukose erfolgt. Auf den Patienten übertragen ist die wichtige Frage zu klären，ob körperliche Aktivität bei Vorliegen einer Störung der Oxidation langkettiger Fettsäuren begrenzt韦尔登soll.在一个2岁的孩子中，Teil des Projektes韦尔登molekulare机制untersucht，die bei der Entstehung der Kardiomyopathie bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren eine Rolle spielen können.过氧化物酶体增殖物激活受体α（过氧化物酶体增殖物激活受体α）是引发Fettsäurenoxidation的重要因素。在患者和患有氧化性脂肪肝的患者中发现了类似于PPAR α defizienten Mäusen的症状。这是不可能的，就像过氧化物酶体增殖物激活受体α在脂肪氧化反应中的作用一样。我们的假设是，长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD）和酰基辅酶A脱氢酶9（ACAD 9）具有更高的底物特异性。这种对PPAR α和PPAR γ、PGC-1 α/β等跨膜转录因子的影响，可以通过VLCAD-Knockout Maus韦尔登的Herzmuskel靶向酶来解决。苯扎贝特也可引起PPAR α表达的医源性改变。通过对VLCAD基因敲除的牛和野生型牛进行补剂处理和对PPAR α表达的调节，可以在Ruhe-和应激韦尔登下获得。在心肌肥厚的其他特征中，通过VLCAD-Knockout Maus的激活，韦尔登也可以在应激状态下通过韦尔登信号转导。他解释了蛋白激酶B（AKT）的巨大作用，因此通过Rezeptor-Tyrosinkinasen（即IGF 1）或Gαqgekoppelten Rezeptoren激活。

Das Teilprojekt beschäftigt sich mit den Grundlagen der Entstehung der Kardiomyopathie bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren. Der Very long-chain acyl-CoA Dehydrogenase (VLCAD) - Mangel ist der häufigste Enzymdefekt der Oxidation langkettiger Fettsäuren. Langkettige Fettsäuren aus der Nahrung und der endogenen Lipolyse können in den Mitochondrien nicht oxidiert und daher nicht zur Energieproduktion genutzt werden. Die Kardiomyopathie ist ein Leitsymptom der schweren Form des VLCAD-Mangels und manifestiert sich in den ersten Lebensmonaten. Auslöser für eine akute klinische Dekompensation sind katabole Stoffwechsellagen. Die Kardiomyopathie ist unter ausreichender Zufuhr synthetischer mittelkettiger Fettsäuren und der Vermeidung längerer Fastenperioden komplett reversibel.Das transgene Mausmodell des VLCAD-Mangels, das von der Antragstellerin seit seiner Generierung im Jahre 2001 charakterisiert wird, weist unter Ruhebedingungen eine mikrovesikuläre Fett- Akkumulation und eine Mitochondrien-Proliferation in den Kardiomyozyten auf. Nach körperlicher Aktivität auf dem Laufband entwickelt sich eine signifikante Zunahme der Herzmuskelwanddicke im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen. Eine wichtige Hypothese für die Entstehung der Kardiomyopathie ist der Energiemangel. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen im transgenen Mausmodell 1.) die Herzfunktion und –energetik sowohl unter Ruhe- als auch unter Stressbedingungen (u.a. fettreiche Nahrung, β-adrenerge Stimulation, körperliche Aktivität auf dem Laufband) mittels kardialer MR-Bildgebung bzw. 31P-MR-Spektroskopie charakterisiert werden. Histologische Untersuchungen des Herzmuskels ergänzen die MR-tomographischen und spektroskopischen Befunde. Die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie ist assoziiert mit Veränderungen der Substratutilisation. Eine wichtige Frage ist, unter welchen Bedingungen bei gestörter Fettsäureoxidation kompensatorisch ein „metabolic switch“ im Sinne einer Substratpräferenz für Glukose erfolgt. Auf den Patienten übertragen ist die wichtige Frage zu klären, ob körperliche Aktivität bei Vorliegen einer Störung der Oxidation langkettiger Fettsäuren begrenzt werden soll. Studien und Empfehlungen hierzu liegen auch international nicht vor.In einem 2.) Teil des Projektes werden molekulare Mechanismen untersucht, die bei der Entstehung der Kardiomyopathie bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren eine Rolle spielen können. Der Transkriptionsfaktor peroxisome proliferator activated receptor α (PPAR α) ist bei der Initiation der Fettsäurenoxidation bedeutsam. Bei PPAR α defizienten Mäusen findet man ähnliche Symptome wie bei Patienten und Mäusen mit Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren. Bisher unbekannt ist, wie sich PPAR α bei Störungen der Fettsäurenoxidation verhält. Unsere Hypothese ist, dass es hochreguliert wird, um andere Enzyme mit überlappender Substratspezifität wie die Long-chain acyl-CoA Dehydrogenase (LCAD) und Acyl-CoA Dehydrogenase 9 (ACAD 9) vermehrt zu aktivieren. Die Effekte einer gestörten Fettsäuenoxidation auf PPAR α und andere Transkriptionsfaktoren wie PPAR γ und PGC-1 α/β, sowie deren Targetenzyme sollen im Herzmuskel der VLCAD-Knockout Maus untersucht werden. Die Expression von PPAR α kann auch iatrogen durch Bezafibrate gesteigert werden. Die Effekte einer Bezafibrat-Supplementierung und einer dadurch gesteigerten PPAR α - Expression auf den Herzmuskel der VLCAD-Knockout Maus und der Wildtyp Maus sollen unter Ruhe- und unter Stressbedingungen untersucht werden. Zur weiteren Charakterisierung der kardialen Hypertrophie, die durch körperliche Aktivität bei der VLCAD-Knockout Maus ausgelöst werden kann, werden Signaltransduktionswege unter Ruhesowie unter Stressbedingungen untersucht. Hierbei spielt insbesondere die Proteinkinase B (AKT) eine große Rolle, sowie deren Aktivierung durch Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie IGF1) oder Gαqgekoppelten Rezeptoren.