Site specific phosphorylation of tau protein employs signal transduction causing neurodegeneration

高磷酸化Tau蛋白是Alzheimerscher Erkrankung和神经退行性Erkrankungen（Tauopathien）的成对螺旋丝（PHFs）的主要特征。Tau家族的Tauopathien在Tau基因中发现了突变，这是由于Tau对微管的亲和力或对4-Repeat Tau亚型的显性表达的依赖性，因此也是微管结合的起始点。最后韦尔登发现牛的微管结合是所有发病相关因素。前项目得到demgegenüber von der Hypothese aus，davidiophosphorylertes Tau Protein mit anderen Proteinen interagiert und damit Signalmechanismen auslöst，die schließlich zum Zelltod führen.本项目旨在鉴定Tau蛋白的磷酸化表位-特异性相互作用，以及研究Tau蛋白纤维化和神经变性的影响。Tau-Phosphorylerungs-analoga韦尔登通过诱变和配体修饰用于酵母双杂交筛选和常规亲和层析。本文通过对神经母细胞瘤Tau-Mutanten基因表达的研究，鉴定了相关信号。病理学上确定的用于诊断的分子将通过对患者进行尸检来证实。

Hyperphosphoryliertes Tau Protein ist der Hauptbestandteil von Paired Helical Filaments (PHFs) bei Alzheimerscher Erkrankung und anderen neurodegenerativen Erkrankungen (Tauopathien). Die bei familiären Tauopathien gefundenen Mutationen im Tau Gen verringern entweder die Affinität von Tau zu Mikrotubuli oder führen zu einer dominanten Expression der 4-Repeat Tau Isoform, die eine besonders hohe Mikrotubuli-Bindungsaffinität hat. Hierdurch werden die Mikrotubuli-Bindungseigenschaften von Tau als allgemeiner pathogenetisch relevanter Faktor in Frage gestellt. Vorliegendes Projekt geht demgegenüber von der Hypothese aus, daß phosphoryliertes Tau Protein mit anderen Proteinen interagiert und damit Signalmechanismen auslöst, die schließlich zum Zelltod führen. Ziel des Projektes ist die Identifizierung von Phosphoepitop-spezifischen Interaktionspartnern des Tau Proteins, welche die zellulären Effekte der Tau Fibrillogenese und Neurodegeneration vermitteln. Tau-Phosphorylierungs-analoga werden durch Mutagenese hergestellt und dienen als Liganden für den Yeast Two-Hybrid Screen und konventionelle Affinitätschromatographie. Daneben erfolgt die Identifizierung relevanter Signalereignisse durch Untersuchung der Genexpression in Neuroblastomazellen nach Transfektion mit Tau-Mutanten. Die pathologische Bedeutung der identifizierten Moleküle für die Erkrankung wird an autoptischen Hirngewebe von Patienten mit Tauopathien verifiziert.