Is microsatellite instability caused merely by defective DNA mismatch repair?

マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability, MSI)とDNAミスマッチ修復(DNA mismatch repair, MMR)異常との正確な関係を明らかにするために、まず、腫瘍組織標品において、詳細な観察をおこなった。その結果、大腸癌においては、これまで主たるマイクロサテライト配列変化とみられていたMSI-Hを呈する集団には、MMR遺伝子変異をもつものと、そうでないものとの間に特徴的な分子背景の違いがみられた。興味深いことに、前者はこれまで先天的変異(すなわち非ポリポーシス遺伝性大腸癌(HNPCC))と考えられたていたが、後天的変異やHNPCCでないものも見出され、MMR異常とMSIの関係がこれまで考えられてきた以上に複雑であることが明らかとなった。また、MSIが生じる生物学的条件についてもさらなる検討をおこなった。MSIは一般に、MMR異常をもつ細胞でみとめられるとされるが、その生成機序から、実際に変化が固定され、可視化するには、独立した且つ十分に長い複製の歴史を必要とする。このことを、MMR遺伝子に既知の欠損をもつヒト大腸癌由来株化培養細胞を用いて明かにした。

マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability, MSI)とDNAミスマッチ修復(DNA mismatch repair, MMR)異常との正確な関係を明らかにするために、まず、腫瘍組織標品において、詳細な観察をおこなった。その結果、大腸癌においては、これまで主たるマイクロサテライト配列変化とみられていたMSI-Hを呈する集団には、MMR遺伝子変異をもつものと、そうでないものとの間に特徴的な分子背景の違いがみられた。興味深いことに、前者はこれまで先天的変異(すなわち非ポリポーシス遺伝性大腸癌(HNPCC))と考えられたていたが、後天的変異やHNPCCでないものも見出され、MMR異常とMSIの関係がこれまで考えられてきた以上に複雑であることが明らかとなった。また、MSIが生じる生物学的条件についてもさらなる検討をおこなった。MSIは一般に、MMR異常をもつ細胞でみとめられるとされるが、その生成機序から、実際に変化が固定され、可視化するには、独立した且つ十分に長い複製の歴史を必要とする。このことを、MMR遺伝子に既知の欠損をもつヒト大腸癌由来株化培養細胞を用いて明かにした。