Cryptophycin: Total synthesis, structure-activity relationship, and tumor targeting

Cryptophycine是一种天然抗有丝分裂药物家族，具有治疗耐药肿瘤的有效性。Eine neue Totalsynthese für Cryptophycine soll etabliert und für Struktur-Wirkungs-Beziehungen genutzt韦尔登.片段A的合成是一种催化不对称的双羟基化合物，有两种立体异构体。通过底物控制合成，可使韦尔登化合物非对映体化。Die dafür getesteten achialen Reagenzien zeichnen sich durch paarweise komplementäre Topizität aus.这些合成方法不仅是片段A的合成，也可以通过立体异构体的高分子来实现。片段A韦尔登类似物也是如此。Cryptophycin-Analoga，die im b2-Homoaminosäure-Fragment C eine Seitenkettenfunktionalität tragen，erlauben die Konjugation an homing devices，die specifisch Tumorzellen erkennen und so den Antitumorphickstoff an diese adressieren（tumor targeting）.将类似物与一个光敏基团和一个报告基团（生物素或荧光标记物）结合起来，就可以将隐藻素与微管蛋白结合起来，进行鉴定。

Die Cryptophycine, eine Familie antimitotischer Naturstoffe, sind bereits in picomolaren Konzentrationen therapeutisch effektiv gegen eine Reihe ansonsten Medikamenten-resistenter Tumore. Eine neue Totalsynthese für Cryptophycine soll etabliert und für Struktur-Wirkungs-Beziehungen genutzt werden. Das Synthesekonzept für das Fragment A verwendet eine katalytische asymmetrische Bishydroxylierung, um zwei stereogene Zentren zu erzeugen. Die weiteren sterogenen Zentren werden diastereoselektiv durch substratkontrollierte Syntheseschritte erzeugt. Die dafür getesteten achiralen Reagenzien zeichnen sich durch paarweise komplementäre Topizität aus. Dies erlaubt die gezielte Synthese nicht nur des Fragments A, sondern wahlweise auch von acht der möglichen sechzehn Stereoisomere. Auch die Amino-Analoga des Fragments A werden zugänglich sein. Cryptophycin-Analoga, die im b2-Homoaminosäure-Fragment C eine Seitenkettenfunktionalität tragen, erlauben die Konjugation an homing devices, die spezifisch Tumorzellen erkennen und so den Antitumorwirkstoff an diese adressieren (tumor targeting). Die Konjugation der Analoga mit einer photoaktivierbaren Gruppe und einer Reportergruppe (Biotin oder Fluoreszenzmarker) sollte es erlauben, die bislang unbekannte Bindungsstelle von Cryptophycin an Tubulin über Photoaffinitätsmarkierung zu identifizieren.