Lysosomale Sphingomyelinase und Ceramidase: Strukturaufklärung, Pathobiochemie von Sphingolipidosen und Signaltransduktion

鞘磷脂与质膜内的酶切酶（aSMase）与酶切酶（Cer）及酶切酶（aCerase）在鞘磷脂活化酶（ap - c）和鞘磷脂活化酶(d)中的酶切酶（aCerase）。sphingoin -1-磷酸信号分子（signalmolek<e:1>, le, deren Funktionen weitgehend unklar sin）Erbliche defkte der aSMase and acacerase verursachen- abhängig von den jeweles verbleibenden Rest-Enzymaktivitäten- die verschiedenen neuronalen and Verlaufsformen der Niemann-Pick bzw。法伯Erkrankung。在Mäusen胚胎胚胎中敲除aCerase序列。Zur函数分析了beider酶及其中和异构体同工酶sollen verschiedene敲除zelllinen mithilfe von weiterentwickelter RNAi方法，以及条件敲除Maus hergestellt werden的方法。Die Expression der aCerase und ihres inaktiven Vorläufers dient ihrer Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse sowie biophysikalischen Untersuchungen, Die zur Analyse der Krankheitsursachen auch and patientenenzyme durchgefhrt werden sollen。Die Synthese von Analoga eines von unes new gefundenen lipophilen Inhibitors soll chemische Chaperone der sauren鞘磷脂酶generien， Die Die korrekte Faltung von faltungslabilen variant patienten酶unterst<e:1> tzen, and disese vor einem vorzeitigen Abbau bewaren。

Sphingomyelin der Plasmamembran wird nach Endozytose in den Lysosomen von der sauren Sphingomyelinase (aSMase) zu Ceramid (Cer) und dieses von der sauren Ceramidase (aCerase) in Gegenwart der Aktivatoren SAP-C und -D zu Sphingosin abgebaut. Ceramid, Sphingosin und sein Folgeprodukt Sphingosin-1-phosphat sind Signalmoleküle, deren Funktionen weitgehend unklar sind. Erbliche Defekte der aSMase und aCerase verursachen- abhängig von den jeweils verbleibenden Rest-Enzymaktivitäten- die verschiedenen neuronalen und visceralen Verlaufsformen der Niemann-Pick bzw. Farber Erkrankung. Ein Gen Knock-out der aCerase ist in Mäusen embryonal letal. Zur Funktionsanalyse beider Enzyme und ihrer neutralen Isoenzyme sollen verschiedene knock-out Zelllinien mit Hilfe von uns weiterentwickelter RNAi Methoden sowie eine konditionale knock-out Maus hergestellt werden. Die Expression der aCerase und ihres inaktiven Vorläufers dient ihrer Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse sowie biophysikalischen Untersuchungen, die zur Analyse der Krankheitsursachen auch an Patientenenzymen durchgeführt werden sollen. Die Synthese von Analoga eines von uns neu gefundenen lipophilen Inhibitors soll chemische Chaperone der sauren Sphingomyelinase generieren, die die korrekte Faltung von faltungslabilen varianten Patientenenzymen unterstützen, und diese vor einem vorzeitigen Abbau bewahren.