Molekulare Stabilisatoren der 14-3-3 Protein-Protein-Wechselwirkung mit Raf und Cdc25 als Ausgangspunkt für innovative Wirkstoffe in der Krebstherapie

细胞抑制因子与酶功能抑制剂，酶结合活性因子。【译】在非先天性先天性疾病中，Mitgliedern von酵素sehr ähnlich aufgebaut sind， ist - schwer, spezifische Inhibitoren zu entwickeln。【关键词】选择性寻址蛋白（adaddressierung von Protein-Protein- wehselwirkungen），调节蛋白复合物（adregulatorische protein complex），结构生物学变量，活性酶中心蛋白。einie Naturstoffe machen siich das Prinzip der Stabilisierung spezifischer Protein-Protein-Wechselwirkungen (" molecular Klebstoffe ") zunutze, um i3 physiologischen Effekte zu erzielen（雷帕霉素，Brefeldin A, Fusicoccin）。14-3-3 protein - sind, adapter - protein, die and der Regulation zahreicher therapeutisch intersind （Raf, Cdc25, p53, HDAC7）。Wir haben einen durch den Naturstoff Fusicoccin stabilisierten 14-3-3/ ziel酶- komplex aufgeklärt (OTTMANN， C.等，Mol Cell 2007) and wollen and hand dieser Information Prinzipien zur Entwicklung von moleklen ableiten, die spezifische 14-3-3 protein - protein - komplex stabilisieren können。alzielenzyme f<e:1> r die Entwicklung solcher Substanzen wählen wir die Proteinkinase Raf and die Phosphatase Cdc25, die and der Entstehung diver Krebserkrankungen maßgeblich beteillight sind。

Neben den Cytostatika sind heutige Krebsmedikamente mehrheitlich Inhibitoren von Enzymfunktionen, die an aktive Zentren von Enzymen binden. Da diese in unterschiedlichen Mitgliedern von Enzymfamilien sehr ähnlich aufgebaut sind, ist es schwer, spezifische Inhibitoren zu entwickeln. Eine Alternative ist die Adressierung von Protein-Protein- Wechselwirkungen, da regulatorische Proteinkomplexe per se strukturbiologisch variabler sind als aktive Enzymzentren. Einige Naturstoffe machen sich das Prinzip der Stabilisierung spezifischer Protein-Protein-Wechselwirkungen („molekulare Klebstoffe“) zunutze, um ihre physiologischen Effekte zu erzielen (Rapamycin, Brefeldin A, Fusicoccin). 14-3-3 Proteine sind Adapter-Proteine, die an der Regulation zahlreicher therapeutisch interessanter Enzyme beteiligt sind (Raf, Cdc25, p53, HDAC7). Wir haben einen durch den Naturstoff Fusicoccin stabilisierten 14-3-3/Zielenzym-Komplex aufgeklärt (OTTMANN, C. et al., Mol Cell 2007) und wollen anhand dieser Information Prinzipien zur Entwicklung von Molekülen ableiten, die spezifische 14-3-3 Protein-Protein-Komplexe stabilisieren können. Als Zielenzyme für die Entwicklung solcher Substanzen wählen wir die Proteinkinase Raf und die Phosphatase Cdc25, die an der Entstehung diverser Krebserkrankungen maßgeblich beteiligt sind.