胚固有の低酸素微小環境が誘導する初期赤血球造血と個体発生の新機軸

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酸素は動物細胞の維持・活動に不可欠であり、酸素不足は生命存続を脅かす低酸素ストレスとなる。しかし、血液循環系が成立するまでの初期胚では、酸素供給は胚周辺の溶存酸素の拡散に依存しているため、赤血球を介した効率的な酸素供給ができない。そのうえ、初期胚は細胞増殖や細胞移動に大量の酸素を消費するため、初期胚は全体的に重篤な低酸素状態に陥っている。本研究では、循環系成立前後のマウス胚を用いて、胚内酸素分布を明らかにする。また、低酸素領域において低酸素誘導性転写因子HIFが活性化して赤血球造血因子産生を誘導することを示す。さらに、血管や神経組織などの正常な形成にも胎仔固有の低酸素環境が必要であることを示し、胚内低酸素環境はストレスではなく、個体発生を誘導するシグナルとして必須の役割を担っていることを提唱する。初年度は、マウスの血液循環系が成立する胎生9日目前後において、胎仔が全身性に低酸素状態に陥っており、HIF1aおよびHIF2aが活性化していることを確認した。また、赤血球造血因子エリスロポエチンの遺伝子発現が主にHIF2aの活性化によって誘導されることを見出した。さらに、胎生後期のエリスロポエチン産生もHIFによって制御されることを明らかにした。以上の結果から、胎生期の赤血球造血は、成体と同様に、HIFによるエリスロポエチン産生制御系を介して、低酸素誘導的に制御されていることを明らかにした。