Role of heat shock transcription factor HSF1 in tumorigenesis

在人类主要恶性肿瘤中，原发性肝癌占全球所有癌症和死亡人数的约9%，占全球癌症死亡人数的约12%。 发展中国家。肝癌占所有肝癌的85%，是世界上最主要的致命性恶性肿瘤之一。 在世界范围内。由病毒感染(乙肝病毒和丙型肝炎病毒)、酒精和非酒精或脂肪肝造成的慢性肝脏损害。 疾病-慢性脂肪肝(NAFLD)-与慢性支气管炎、肝纤维化、肝硬变或这些危险因素的组合有关。 增加了原发性肝癌的风险。尤其值得注意的是，NAFLD是代谢综合征的一种主要肝脏表现形式，影响了近25%的人。 在美国总人口中，由于肥胖症和代谢综合征的发病率越来越高，其发病率也在迅速上升。 流行病在世界范围内流行。尽管这些风险和因素都定义得很好，但肝癌仍然是一种侵袭性疾病和难以治疗的疾病。 恶性肿瘤的治疗效果很差，治疗方法的选择也很有限。事实上，要想取得有效的治疗效果，需要一些主要的治疗障碍。 本年度癌症的治疗重点是，肝细胞癌患者对化疗药物和放射治疗的耐药率较高，而且缺乏治疗手段。 肿瘤在根治性手术切除后复发的频率很高。但目前，没有足够的理由支持这种治疗。 免疫系统干预在肝癌中的应用，但最近的几项临床试验已经证明，免疫治疗的主要好处是。 被降级的癌症患者中只有很小一部分(~20%)的患者，包括这些患有肝癌的患者。这促使他们需要更多的治疗。 更好地了解肝癌、癌症、细胞可塑性和细胞适应的潜在机制，以及。 开发新的治疗方法，以实现对这种疾病更有效的治疗和选择性治疗。 继HSF1之后，作为经典的热休克反应机制的大师和激活者，以及人类蛋白质组的守护者，HSF1已经被证明是正确的。 与癌症的主要发病机制有关。我们还发现，在临床前阶段，HSF1的基因失活是可能的。 小鼠肿瘤模型的建立导致了对人肝癌发展的显著的肿瘤抑制作用。 初步研究表明，我们可以提出一种全新的致病机制，通过HSF1的激活促进肝癌的发生。 发展是通过刺激蛋白质和细胞的折叠能力以及调节合成代谢和代谢来实现的。 途径，从而使慢性肝病和代谢性疾病永久化。我们最近的一项最新研究显示，HSF1基因。 转录调控计划使恶性癌细胞能够逃脱免疫系统的监视。这一计划可能会为我们提供一种新的治疗方法。 以HSF1基因活性为靶点，通过提高抗肿瘤和免疫调节能力来提高肝癌的治疗水平。 试验性研究战略包括以下三个主要研究方法：1.确定HSF1基因缺失对人类健康的影响。 肝癌的启动，并探讨其对晚期肝癌的治疗意义，第二，确定其主要代谢产物和代谢产物。 表观遗传学机制是通过HSF1消融和诱导高效的抗肿瘤CD8+T细胞免疫反应来实现的。 调查HSF1基因缺失对改良的CD8+CD8+T细胞为主的晚期肝癌免疫治疗方案的影响。 该项目的第一个长期和翻译的目标是测试HSF1在人类肝癌中靶向的潜在能力。它也将是。 为HSF1介导的新陈代谢反应计划的免疫治疗和应用提供概念证据。 肝癌和癌症。

Among  human  malignancies,  primary  liver  tumors  account  for  9%  of  all  cancer  deaths  worldwide  and  12%  in  developing countries.  HCC accounts for up to 85% of liver cancers and is one of the leading lethal malignancies  worldwide.  Chronic  liver  damage  caused  by  viral  infection  (HBV  and  HCV),  alcohol,  non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD)-­associated  chronic  inflammation,  fibrosis,  cirrhosis,  or  a  combination  of  these  factors  increases the risk for HCC. Notably, NAFLD, a hepatic manifestation of metabolic syndrome, affects nearly 25%  of  the  US  population,  and  its  incidence  is  rapidly  increasing  since  obesity  and  metabolic  syndrome  are  growing  epidemics  worldwide.  Although  the  risk  factors  are  well  defined,  HCC  is  still  an  aggressive  and  difficult-­to-­treat  malignant  disease  with  poor  outcome  and  limited  therapeutic  options.  In  fact,  major  obstacles  for  effective  treatment  of  this  cancer  is  that  HCC  is  frequently  resistant  to  chemotherapy  and  radiotherapy,  and  there  is  a  high  frequency  of  tumor  recurrence  after  curative  surgical  resection.  Currently,  there  is  a  strong  rationale  for  immune intervention in HCC, but recent clinical trials have demonstrated that the benefits of immunotherapy are  relegated  to  a  small  fraction  (~20%)  of  cancer  patients,  including  these  with  HCC.  This  prompts  the  need  for  greater  understanding  of  the  mechanisms  underlying  liver  cancer  cell  plasticity  and  adaptation,  as  well  as  developing novel therapeutic approaches to achieve more effective and selective cure of this disease.       Hsf1,  as  the  master  activator  of  the  classical  heat  shock  response  and  guardian  of  the  proteome,  has  been  implicated  in  the  pathogenesis  of  cancer.  We  have  discovered  that  genetic  inactivation  of  Hsf1  in  pre-­clinical  mouse  cancer  models  leads  to  remarkable  inhibition  of  HCC  development.  On  the  basis  of  published  and  preliminary  studies  we  propose  a  novel  pathogenic  mechanism  whereby  Hsf1  activation  promotes  HCC  development  by  stimulating  both  the  protein  folding  capacity  of  the  cell  and  regulating  anabolic  metabolic  pathways,  thus  perpetuating  chronic  hepatic  metabolic  disease.  Our  recent  research  revealed  that  the  Hsf1  transcriptional  program  enables  malignant  cells  to  escape  immune  surveillance.    This  may  provide  a  new  approach  to  improve  HCC  treatment  by  improving  the  anti-­tumor  immune  capacity  targeting  Hsf1  activity.  Our  experimental strategy entails the following three major approaches: 1. Determine the impact of hsf1 deletion on  liver cancer initiation and explore its therapeutic implications for advanced HCC, 2. Determine the metabolic and  epigenetic  mechanisms  by  which  Hsf1  ablation  induces  an  effective  anti-­tumor  CD8+  T  cell  response,  and  3.  Investigate  the  impact  of  Hsf1  deletion  on  improved  CD8+  T  cell-­based  immunotherapy  for  HCC.  In  summary,  the  long-­term  translational  goal  of  the  project  is  to  test  the  potential  of  Hsf1  targeting  in  human  HCC.  It  will  also  provide  proof-­of-­concept  for  targeting  Hsf1-­mediated  metabolic  programs  for  immunotherapeutic  application  of  liver cancer.