Towards an Integrated Understanding of Neurotransmitter Dysfunction in Schizophrenia: a Multimodal MRI Study

项目摘要：//摘要： 精神分裂症是世界上最严重的疾病之一，也是世界上最繁重的医疗疾病之一，但它的大脑尚未发生变化。 这将导致精神分裂症的主要症状仍然未知。因此，K23的应用程序呈现了一种新的研究方法和培训。 该计划表示，它将继续支持第一个申请者走上成为美国国立卫生研究院资助的独立调查人员的道路，并专注于此。 关于对精神分裂症患者及其相关精神障碍的神经生物学基础的了解，以及在本项目申请中涉及的相关活动。 建立在候选人之前的基础上，我们将在一个资源丰富的环境中建立一个新的环境，这将有助于促进她的未来发展。 在以下方面具有专业知识：1)夫人和她先进的MRI和神经成像方法的应用研究；2)医生-科学家和方法的应用。 研究精神分裂症患者的神经病理生理学；(3)研究神经电路和神经系统以及神经科学的前景。 海马体和病理学在精神病性精神障碍中的作用；以及4)负责任地开展研究。这是该研究所的首要目标。 这项研究将在今年的申请中继续进行，目的是从精神分裂症的动物模型中提取研究结果，这些结果是正确的。 在一些患有精神障碍的患者的原始研究成果的推动下，他们回到了最新的临床研究环境中，以便更好地确定他们是否患有这种疾病。 在其他动物模型中观察到的大脑回路和改变，在许多人类癌症患者身上也是观察不到的。具体地说，这些发现发表在研究报告中。 产前甲氧基乙酸甲酯(MAM)啮齿类动物模型，该模型是为研究动物体内的变化而开发的。 部分精神分裂症患者的多巴胺代谢功能异常，提示其腹侧核(前)和海马区可能存在多动症。 通过腹侧、苍白球和其他GABA能神经投射，增加其谷氨酸能神经输出，以促进腹侧纹状体和脑铅。 腹侧的中脑，可以不受抑制地释放大量的多巴胺神经元。此外，还有几个尸检后的大脑和大脑的汇聚功能。 在体内，患者体内的成像和发现表明，大脑海马区的GABA能神经活性异常可能会进一步恶化。 海马区谷氨酸能复合体超负荷工作。这项研究项目将直接测试这些细胞之间的相互关系。 神经化学物质的改变出现在个体化药物治疗中--免费的精神分裂症患者使用一种先进的磁力疗法。 磁共振是一种新的成像方法。如果这种非侵入性的、多模式的脑部成像模式能够提供与海马区相关的新证据。 GABA水平和谷氨酸水平的异常与部分精神分裂症患者的多巴胺代谢系统和功能障碍有关，而这是它所不会发生的。 这对于我们更好地理解精神分裂症、精神分裂症和精神分裂症的大脑和大脑的基础将产生重要的影响，这将产生一部全新的小说。 多模式成像是一种新的分子、解剖学、神经和分子电路测试的范式--调制新的靶点用于治疗癌症。 这是一种毁灭性的疾病。

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT  Schizophrenia is among the most severe and burdensome medical conditions worldwide, yet the brain alterations  that lead to the symptoms of schizophrenia remain unknown. This K23 application presents a research and training  program that will support the applicant on a path towards becoming an NIH-­‐funded independent investigator focused  on understanding the neurobiology of schizophrenia and related psychotic disorders. The activities in this application  build on the candidate’s prior training and are set in a resource-­‐rich environment that will foster her development of  expertise in 1) application of MRS and advanced MRI neuroimaging methodologies; 2) physician-­‐scientist approaches to  studying pathophysiology in patients with schizophrenia; 3) neurocircuitry and systems neuroscience perspectives on  hippocampus pathology in psychotic disorders; and 4) responsible conduct of research. The overarching goal of the  research to be carried out in this application is to take findings from animal models of schizophrenia, which were  motivated by original research in patients with the disorder, back to the clinical setting in order to determine whether  the brain circuit alterations observed in the animal models are observable in human patients. Specifically, findings in the  prenatal methylazoxymethanol acetate (MAM) rodent model, which was developed to model the alterations in  dopamine function seen in patients with schizophrenia, suggest hyperactivity of the ventral (anterior) hippocampus may  increase its glutamatergic output to the ventral striatum and lead, via ventral pallidal and other GABAergic projections to  the ventral midbrain, to disinhibited firing of dopamine neurons. In addition, a convergence of several post mortem and  in vivo imaging findings in patients suggests that abnormal GABAergic activity in the hippocampus may further  compound hippocampal glutamatergic overdrive. This project will directly test the relationships among these  neurochemical alterations in individual medication-­‐free patients with schizophrenia using sophisticated magnetic  resonance imaging methods. If this non-­‐invasive, multimodal imaging paradigm provides evidence to relate hippocampal  GABA and glutamate abnormalities to dopamine system dysfunction in patients with schizophrenia, it would have  important implications for our understanding of the brain bases of schizophrenia, and would generate a novel  multimodal imaging paradigm for testing new molecular, anatomical, and circuit-­‐modulating targets for treatment of  this devastating illness.