Towards an Integrated Understanding of Neurotransmitter Dysfunction in Schizophrenia: a Multimodal MRI Study

全面了解精神分裂症神经递质功能障碍：多模态 MRI 研究

• 批准号: 10192836
• 负责人: Jodi Jay Weinstein
• 金额: $ 22.76万
• 依托单位: STATE UNIVERSITY NEW YORK STONY BROOK
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-09 至 2023-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10192836
• 关键词: Age; Anatomy; Animal Model; Anterior; Antipsychotic Agents; Attention; Back; Base of the Brain; Biological; Blood; Brain; Cerebrum; Clinical; Corpus striatum structure; Data; Development; Disease; Dopamine; Ensure; Environment; Equilibrium; Ethnic Origin; Fostering; Functional disorder; Funding; Glutamates; Glutamine; Goals; Hippocampus (Brain); Human; Hyperactivity; Imaging Techniques; Individual; Interneuron function; Interneurons; Lead; Link; Literature; Longevity; Magnetic Resonance; Magnetic Resonance Imaging; Magnetic Resonance Spectroscopy; Measures; Medical; Methodology; Methods; Methylazoxymethanol Acetate; Midbrain structure; Modeling; Molecular; Multimodal Imaging; Neurobiology; Neurons; Neuropsychology; Neurosciences; Neurotransmitters; Output; Participant; Parvalbumins; Pathology; Patients; Pharmaceutical Preparations; Physicians; Physiologic pulse; Positron-Emission Tomography; Prevention; Protocols documentation; Proxy; Psychoses; Psychotic Disorders; Research; Research Personnel; Research Training; Resources; Rodent; Rodent Model; Schizophrenia; Scientist; Severities; Signal Transduction; Socioeconomic Status; Substantia nigra structure; Symptoms; System; Testing; Tobacco use; Training; Training Programs; United States National Institutes of Health; Ventral Striatum; clinical risk; contrast enhanced; dopamine system; dopaminergic neuron; drug development; gamma-Aminobutyric Acid; imaging modality; imaging study; in vivo; in vivo imaging; indexing; individual patient; innovation; magnetic field; multimodality; neural circuit; neurochemistry; neuroimaging; neuromelanin; new therapeutic target; novel; pre-clinical; prenatal; recruit; relating to nervous system; responsible research conduct; sex; therapeutic evaluation

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT  Schizophrenia is among the most severe and burdensome medical conditions worldwide, yet the brain alterations  that lead to the symptoms of schizophrenia remain unknown. This K23 application presents a research and training  program that will support the applicant on a path towards becoming an NIH-­‐funded independent investigator focused  on understanding the neurobiology of schizophrenia and related psychotic disorders. The activities in this application  build on the candidate’s prior training and are set in a resource-­‐rich environment that will foster her development of  expertise in 1) application of MRS and advanced MRI neuroimaging methodologies; 2) physician-­‐scientist approaches to  studying pathophysiology in patients with schizophrenia; 3) neurocircuitry and systems neuroscience perspectives on  hippocampus pathology in psychotic disorders; and 4) responsible conduct of research. The overarching goal of the  research to be carried out in this application is to take findings from animal models of schizophrenia, which were  motivated by original research in patients with the disorder, back to the clinical setting in order to determine whether  the brain circuit alterations observed in the animal models are observable in human patients. Specifically, findings in the  prenatal methylazoxymethanol acetate (MAM) rodent model, which was developed to model the alterations in  dopamine function seen in patients with schizophrenia, suggest hyperactivity of the ventral (anterior) hippocampus may  increase its glutamatergic output to the ventral striatum and lead, via ventral pallidal and other GABAergic projections to  the ventral midbrain, to disinhibited firing of dopamine neurons. In addition, a convergence of several post mortem and  in vivo imaging findings in patients suggests that abnormal GABAergic activity in the hippocampus may further  compound hippocampal glutamatergic overdrive. This project will directly test the relationships among these  neurochemical alterations in individual medication-­‐free patients with schizophrenia using sophisticated magnetic  resonance imaging methods. If this non-­‐invasive, multimodal imaging paradigm provides evidence to relate hippocampal  GABA and glutamate abnormalities to dopamine system dysfunction in patients with schizophrenia, it would have  important implications for our understanding of the brain bases of schizophrenia, and would generate a novel  multimodal imaging paradigm for testing new molecular, anatomical, and circuit-­‐modulating targets for treatment of  this devastating illness.

项目摘要/摘要  精神分裂症是世界范围内最严重、最繁重的疾病之一，但大脑的改变  导致精神分裂症症状的原因仍然未知。 此 K23 应用程序提供了研究和培训  该计划将支持申请人成为 NIH 资助的独立研究者  了解精神分裂症和相关精神障碍的神经生物学。 此应用程序中的活动  以候选人之前的培训为基础，并设置在一个资源丰富的环境中，这将促进她的发展  1) MRS 和先进 MRI 神经影像方法的应用方面的专业知识； 2) 医生-科学家的方法  研究精神分裂症患者的病理生理学； 3) 神经回路和系统神经科学观点  精神障碍中的海马病理学； 4) 负责任的研究行为。 的总体目标  本申请中要进行的研究是从精神分裂症动物模型中获取研究结果，这些模型是  出于对患有该疾病的患者的原始研究的动机，回到临床环境以确定是否  在动物模型中观察到的脑回路变化在人类患者中也可以观察到。 具体来说，调查结果  产前甲基偶氮甲醇乙酸酯 (MAM) 啮齿动物模型，该模型是为了模拟体内的变化而开发的  精神分裂症患者的多巴胺功能表明腹侧（前部）海马体的过度活跃可能  增加其向腹侧纹状体的谷氨酸能输出，并通过腹侧苍白球和其他 GABA 能投射来引导  中脑腹侧，抑制多巴胺神经元的放电。 此外，一些事后分析和  患者的体内成像结果表明，海马体中异常的 GABA 活性可能会进一步  复合海马谷氨酸能超速。 该项目将直接测试这些之间的关系  使用复杂的磁力对个体无药物治疗的精神分裂症患者的神经化学变化进行研究  共振成像方法。 如果这种非侵入性多模态成像范式提供了与海马体相关的证据  精神分裂症患者的 GABA 和谷氨酸异常会导致多巴胺系统功能障碍  对我们理解精神分裂症的大脑基础具有重要意义，并将产生一部小说  多模态成像范式，用于测试新的分子、解剖和电路调节靶标，以治疗以下疾病  这种毁灭性的疾病。