EFFECT OF HEMATOPOIETIC CYTOKINES ON MODEL OF AIDS

贫血、粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少是 在HIV感染中常见，尽管他们的发病机制不是很好 明白了。骨髓增殖不足(无效的造血) 很可能是导致这些疾病的主要原因 血液学异常，可能是由于干细胞感染，或者 基质细胞感染，失去令人满意的微环境 支持骨髓生长。这种增长是一个复杂的过程。 需要主要和次要的菌落刺激因子、营养物质、 和细胞：细胞接触。此外，毒性、抑制性和免疫性 如果期望最佳的造血功能，则不能存在这些因素。在……里面 SIV感染恒河猴的研究，我们描述了外周 血细胞减少，分期相关的CFU-GM和BFU-E低增殖， CD34+祖细胞无感染，部分恢复 高剂量IL-3和GM-CSF对CFU生长的影响 HIV感染的H9细胞分泌的恒河猴骨髓抑制物。 这些数据表明感染SIV病毒的猴子与感染HIV病毒的猴子相似 人类，提示无效的造血，具有细胞动力学和 可能是抑制性异常，是一个因素并支持使用 该模型用于研究细胞因子给药的影响。我们 建议对血液学和病毒学进行全面研究 外源性细胞因子对恒河猴的影响 实验感染了SIV病毒。我们将研究以下因素的影响 外源性细胞因子在造血室的作用 扩展、细胞感染部位、病毒复制和 细胞因子应用后的负担。我们将利用车厢 特定的细胞因子，在感染淋巴细胞或A细胞的猴子身上测试 单核细胞占优势的SIV株。预计通过这些， 目的，细胞因子在SIV感染猕猴中的积极作用可以 可以证明，细胞因子对病毒的任何不良影响 复制可以被阐明，模型可以被表征为 未来的细胞因子、骨髓运输和基因治疗 实验。该项目的研究代表了多个学科。 具有造血学专业知识的研究人员之间的合作， SIV感染和细胞因子使用的免疫学和病毒学方面 在动物模型中。资助NHLBI/R01HL55176-04$277,927 8/01/95- 1999年7月31日Brice，G.T.，Riley，J.L.，Villinger，F.，Mayne， A.，Hillyer，C.D.，June，C.H.和Ansari，A.A. 自体输血治疗动物模型的体外鉴定及临床应用 抗CD3/CD28扩增细胞分析。艾滋病治愈人类逆转录病毒 19：210-20,1998。首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--文摘内容 朱恩，C.H.，希勒，C.D.和安萨里，A.A.刺激 共刺激配体诱导SIV抵抗和CD4+T细胞增殖 来自非人类灵长类动物的细胞。艾滋病(在报刊中)。布库，S.Z.，莱基 首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细文摘内容 首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细文摘内容 Dailey，P.J.，Ansari，A.A.和Hillyer，C.D.血液和病毒学 谱系特异性和非谱系特异性重组人的免疫效应 以及感染SIVmac239的猕猴队列中的恒河猴细胞因子。艾滋病 结果：Hum.逆转录病毒14：651-660,1998。Lee，M.E.，Bucur，S.Z. 首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细文摘内容 和Hillyer，C.D.重组人CD40配体抑制SIVmac 复制对白介素16的作用。J Med Primatol(正在印刷中)。 首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细文摘内容 S.Z、Lackey、D.A.、Brice、G.T.、Cruikshank、W.W.、Ansari、A.A.和 Hillyer，C.D.猕猴的分子克隆与表达 白细胞介素16及其对猴免疫缺陷病毒的抑制作用 感染和/或复制。艾滋病致人类逆转录病毒14：1323-8， 1998年。维林格，F.，奇卡拉，N.F.，Brar，S.S.，Bucur，S.Z，Lee， M.E.吉莱斯皮，T.W.，亚当斯，J.A.，Bostik，P.，Mayne，A.E.，Dailey， P.，Novembre，F.J.，Ansari，A.A.和Hillyer，C.D.IL-12在 在感染了SIV的猕猴的疾病发展过程中，体内的蛋白质会丢失。J Med Primatol(正在印刷中)。P51RR00165-38 1998年1月1日-1998年12月31日耶克斯 区域灵长类研究中心

Anemia, granulocytopenia, lymphopenia, and thrombocytopenia are common in HIV infection thought their pathogenesis is not well understood. Bone marrow hypoproliferation (ineffective hematopoiesis) is likely to be a main contributor to the etiology of these hematologic aberrations, and may be due to stem cell infection, or stromal cell infection with loss of a satisfactory microenvironment to support bone marrow growth. This growth is a complex process requiring primary and secondary colony stimulating factors, nutrients, and cell:cell contact. In addition, toxic, inhibitory, and immune factors must not be present if optimal hematopoiesis is expected. In studies of SIV infected rhesus macaques, we have described peripheral blood cytopenias, stage-related CFU-GM and BFU-E hypoproliferation, and absence of infection in CD34+ progenitors, partial restoration of CFU growth with high doses of IL-3 and GM-CSF, and the presence of an inhibitor of rhesus bone marrow secr eted by H IV-infected H9 cells. These data show the similarity of SIV-infected monkeys to HIV-infected humans, suggest that ineffective hematopoiesis, with cytokinetic and possibly inhibitory abnormalities, is a factor and support the use of this model for studying the effects of cytokine administration. We propose a comprehensive study of the hematologic and virologic consequences of exogenous cytokine administration in rhesus macaques experimentally infected with SIV. We will study effects of exogenously administered cytokines on hematopoietic compartment expansion, sites of cellular infection, and viral replication and burden following cytokine administration. We will utilize compartment specific cytokines, tested in monkeys infected with a lymphocyte or a monocyte predominant SIV strain. It is expected that, through these aims, the positive effects of cytokines in SIV-infected macaques can be demonstrated, any untoward effects of cytokines on viral replication can be elucidated, and a m odel can be characterized for future cytokine, bone marrow transportation, and gene therapy experiments. The studies in this project represent multidisciplinary collaboration among investigators with expertise in hematopoietic, immunologic, and virologic aspects of SIV infection and cytokine use in animal models. FUNDING NHLBI / R01HL55176-04 $277,927 8/01/95 - 7/31/99 PUBLICATIONS Brice, G.T., Riley, J.L., Villinger, F., Mayne, A., Hillyer, C.D., June, C.H. and Ansari, A.A. Development of an animal model for autotransfusion therapy in vitro characterization and analysis of anti-CD3/CD28 expanded cells. AIDS Res Human Retrovirus 19:210-20, 1998. Brice, G.T., Riley, J.R., Villinger, F., Mayne, A., June, C.H., Hillyer, C.D. and Ansari, A.A. Stimulation of costimulatory ligands induces SIV resistance and propagation of CD4+ T cells from non-human primates. AIDS (In press). Bucur, S.Z., Lackey III, D.A., Adams, J.W., Lee, M.E., Villinger, F., Mayne, A., Bray, R.A., Winton, E.F., Novembre, F., Strobert, E.A., de Rosayro, J., Dailey, P.J., Ansari, A.A. and Hillyer, C.D. Hematologic and virologic effects of lineage-specific and non-lineage-specific recombinant human and rhesus cytokines in a cohort of SIVmac239-infected macaques. AIDS Res. Hum. Retrovirus 14:651-660, 1998. Lee, M.E., Bucur, S.Z., Gillespie, T.W., Adams, J.W., Barker, A.T., Thomas, E.K., Roback, J.D. and Hillyer, C.D. Recombinant human CD40 ligand inhibits SIVmac replication A role for interleukin-16. J Med Primatol (In press). Lee, M.E., Adams, J.W., Villinger, F., Brar, S.S., Meadows, M., Bucur, S.Z., Lackey, D.A., Brice, G.T., Cruikshank, W.W., Ansari, A.A. and Hillyer, C.D. Molecular cloning and expression of rhesus macaque interleukin-16 and its inhibition of simian immunodeficiency virus infection and/or replication. AIDS Res Human Retrovirus 14:1323-8, 1998. Villinger, F., Chikkala, N.F., Brar, S.S., Bucur, S.Z., Lee, M.E., Gillespie, T.W., Adams, J.A., Bostik, P., Mayne, A.E., Dailey, P., Novembre, F.J., Ansari, A.A. and Hillyer, C.D. IL-12 responses in vivo are lost during disease progression in SIV infected macaques. J Med Primatol (In press). P51RR00165-38 1/1/1998 - 12/31/1998 Yerkes Regional Primate Research Center