Development of New Improved Perflutren Ultrasound Contrast Agent

三种主要的超声造影剂(Definity®、Optison®和Lumason®)是FDA批准的治疗药物。 超声心动图在美国Definity公司目前的市场占有率已超过75%。Definity在全球市场的主导地位。 预计将通过静脉输液技术和强大的超声造影剂来降低给药的难度。Definity®技术的保质期为2年。 多年的时间和时间必须在冷藏的条件下保存。Definity已经发现了一种令人不快的副作用，那就是背部疼痛。 大约有2%的患者。在一些患者中，例如患有镰状细胞白血病的患者，副作用的发生率很低。 更高，例如大约20%。背部疼痛的最有可能的病因是补充和激活。它的清晰度很稳定。 由三种磷脂组成，其中一种是二棕榈酰磷脂酸(DPPA)。美国调查人员参与了这项新的提案。 已有研究表明，DPPA会缩短Definity的储存和使用寿命，并可能导致背部疼痛的副作用。 微血管治疗公司(MVT)最近发现，不仅DPPA是目前世界上降解速度最快的血脂类药物。 DPPA是一种新的配方，但它也加速了其他脂类的水解率。 它会被水解，并形成一种强大的刺激细胞分子，引起炎症，可能是导致这种疾病的原因。 不良副作用。MVT已经发明了一种稳定、中性的MVT-100。与其Definity相比，MVT-100是。 MVT-100对补体介导的肾小球滤过率滞留模型的抵抗力是对照组的四倍。 生物效应比Definity更好--它应该能将其转化为显著减少不良反应的药物。 PIGS显示，MVT-100是完全可比的，如果不是在提供更低的LV和不透明的图像方面，它的性能更好于Definity。 心肌血流灌注对比。MVT已经收到了来自美国FDA的指导意见，即MVT-100仍然可以开发。 通过A505(B)(2)途径，不需要任何额外的动物模型研究；;是一种更快的临床试验计划。 它不能被用来引导它获得批准。MVT-100将成为治疗反流技术发展的一个重要平台。 具体目标：1.GMP用于制造MVT-100，文件为Ind.2。2.在32名志愿者中进行研究的剂量范围(团注)和。 输液，清晰度VS(MVT-‘100)3.对61名心脏超声心动图表现不佳的患者进行了一项关键的研究；;具有重要意义。 85%的受试者在LV和边界线划定方面的改进。 基本原理：MVT-100是一种经过改进的辅料。全氟丙烷是最新的原料药，而血脂则是辅料。 产品。在第505(B)(2)条途径中，允许为此类产品提供一个更快的审批途径。根据《保密协议》。 提交，通常是11个月的审查期，由美国FDA在批准之前完成。但最新的开发途径将不会产生效果。 与Definity相同的标签和索赔相同。另外一个标签和索赔不能在以后或以后并行进行。 研究的预期结果：美国FDA批准了一种改进的全氟特灵产品的开发计划，即MVT-100。 随着更长的保质期(室温下储存的潜在风险)和终端杀菌能力-这增加了食品的安全性。 产品)减少了不良反应。由于该产品是静电中性的，所以MVT-100%也将减少。 它可以作为一个强大的医疗平台，用于分子医学成像和靶向超声造影剂的开发。 以及治疗麻醉剂。

Three ultrasound contrast agents (Definity®, Optison® and Lumason®) are FDA approved for  echocardiography in the U.S. Definity currently has over 75% market share. Definity’s dominance in the market  is due to its ease of administration via IV infusion and robust ultrasound contrast. Definity® has shelf-­life of 2  years and must be stored under refrigerated conditions. Definity has an unpleasant side effect of back pain in  about 2% of patients. In some groups, e.g. patients with sickle cell disease, the rate of side effects is much  higher, e.g. about 20%. The most likely etiology of the back pain is complement activation. Definity is stabilized  by three phospholipids one of which is dipalmitoylphosphatidic acid (DPPA). The investigators in this proposal  have shown that DPPA shortens the storage life of Definity and likely causes the side effect of the back pain.  Microvascular Therapeutics (MVT) has discovered that not only is DPPA the most rapidly hydrolyzed lipid in  the Definity formulation but that DPPA also accelerates the hydrolysis of the other lipids. When DPPA  hydrolyzes it forms lyso-­PA -­ a potent stimulating molecule causing inflammation likely responsible for the  adverse side effects. MVT has invented a stable, neutral MB (MVT-­100). Compared to Definity, MVT-­100 is  four times more resistant to hydrolysis. In a model of complement-­mediated renal retention MVT-­100 had fewer  bioeffects than Definity – which should translate into significantly less adverse events. Echocardiography in  pigs shows that MVT-­100 is comparable, if not superior to Definity, in providing LV opacification and  myocardial perfusion contrast. MVT has received guidance from the FDA that MVT-­100 can be developed  via the 505(b)(2) pathway, no additional animal studies are required;; an accelerated clinical program  can be used to lead to approval. MVT-­100 will serve as a platform for development of theranostics.  Specific Aims: 1. GMP manufacture MVT-­100, file IND. 2. Dose ranging study in 32 volunteers (bolus and  infusion, Definity vs MVT-­100)3. Pivotal study in 61 patients with suboptimal echocardiograms;; significant  improvement in LV border delineation in > 85% of subjects. 4. File NDA  Rationale: MVT-­100 is an improved product. Perfluoropropane is the API and the lipids are excipients in the  product. The 505(b)(2) pathway allows for an accelerated approval pathway for such products. Upon NDA  submission, typical 11-­month review period by the FDA before approval. The development pathway will yield  identical label claims as those for Definity. Additional label claims can be pursued later or in parallel.  Expected outcomes of research: Development of an FDA approved improved perflutren product, MVT-­100  with longer shelf-­life (potential for room temperature storage and terminal sterilization – increasing safety of the  product) and decreased adverse side effects. Since the product is electrostatically neutral, MVT-­100 will also  serve as a robust platform for development of molecular imaging targeted ultrasound contrast agents  and theranostic agents.