Neuroprotection in the aging female brain

项目总结

Project Summary  In women, menopause significantly increases the risk for stroke and heart disease. Using acyclic middle-­aged  female rats to model the estrogen-­deficient postmenopausal state, we found that ischemic stroke produced  larger brain infarcts in this population as compared to normally cycling adult females. Furthermore, while  estrogen treatment is protective to young females, hormone treatment paradoxically increased tissue damage  in older acyclic females. These data are congruent with the Women’s Health Initiative (WHI) study, where the  risk for stroke was elevated in older women receiving hormone therapy, and underscores the need for novel  therapeutic approaches for this group.  We began to address the need for effective stroke therapies in an older female population during the previous  funding period and reported that Insulin like growth factor (IGF)-­1 reverses the neurotoxic effects of estrogen  on stroke when given to estrogen-­treated middle-­aged females. Furthermore, IGF-­1 also improves stroke  outcomes when given to estrogen-­deficient, acyclic middle-­aged female rats.  Extrapolated to the clinical  setting, these findings raise the exciting possibility that acute, post-­ischemic IGF-­1 treatment could alleviate  stroke-­induced neuronal loss in older women who are non-­users or current users of hormone therapy. To  exploit the translational potential of this line of research, this renewal application will focus on a novel  mechanism of action for IGF-­1 and, more importantly, test the ability of this hormone and microRNAs that  regulate IGF-­1 pathways to improve both short-­ and long-­term stroke outcomes.  In this proposal, we will use novel experimental approaches to test the hypothesis that IGF-­1 treatment after  stroke reduces ischemia-­induced hyper-­permeability of the blood brain barrier (BBB) by stabilizing the  morphology of endothelial cells (Specific Aim 1);; that astrocyte-­derived IGF-­1 maintains BBB integrity after  stroke (Specific Aim 2), and finally, to determine whether IGF-­1-­mediated neuroprotection in the acute phase of  stroke preserves striatal inputs from midbrain dopaminergic neurons that mediate motor function and affective  behaviors (Specific Aim 3).   In the aftermath of the WHI study, there is a significant and pressing need to find new ways to protect older,  post-­menopausal women from disability due to ischemic stroke. Collectively these studies will identify cellular  targets, such as astrocytes, that increase stroke susceptibility in aging populations, with the goal of deploying  hormonal and epigenetic therapies with surgical precision. These studies are therefore expected to form the  foundation for stroke therapy tailored to older women.