Cell polarity signaling in lifespan control

项目摘要 衰老是一个复杂的过程，涉及到许多生理和形态 变化虽然多细胞生物的衰老不可避免地要复杂得多，但基本的 细胞衰老的机制似乎在生物体中是保守的， 单细胞酵母给哺乳动物。 细胞的不对称性和极性对细胞的生长至关重要。 增殖和发育，以及细胞极性和不对称性的丧失， 与细胞衰老有关 然而，细胞衰老的原因仍然很差， 明白Cdc42是一个进化上保守的Rho GT3，是一个重要的调控因子， 包括酵母和人类在内的不同物种的细胞极性。 虽然该机制 潜在的Cdc42极化已被广泛研究其在 细胞极性的建立，Cdc42信号在衰老中的功能意义 尚未得到解决。 在这里，我们将利用我们在小型燃气轮机领域的专业知识， 了解衰老过程中Cdc42信号的时空调控。 在这个提议中，我们将测试一个未被探索的概念，即人的内在遗传程序， 细胞极性和形态发生与细胞寿命的控制有关， 芽殖酵母作为模型。 具体来说，我们将探讨如何积极的变化， Cdc42在重复细胞分裂过程中的负调节通过以下方式限制复制寿命： 将遗传学中的方法和微流体装置中的活细胞成像相结合。我们还将 使用数学建模来预测导致Cdc42丢失的潜在机制 极化，从而限制细胞分裂。 这项工作的成果将奠定 为确定细胞衰老的潜在机制奠定了基础， 适用于其他真核生物。 从这项研究中获得的知识将最终 可以转化为识别人类中与人类相似的候选基因和过程， 受到衰老的影响。

Project Summary    Aging  is  a  complex  process  that  involves  numerous  physiological  and  morphological  changes. Although aging in multicellular organisms is inevitably more complex, the basic  mechanisms of cellular aging appear to be conserved across organisms ranging from the  single-­celled  yeast  to  mammals.  Cell  asymmetry  and  polarity  are  critical  for  cell  proliferation  and  development,  and  the  loss  of  cell  polarity  and  asymmetry  has  been  implicated  in  cellular  aging.  However,  the  causes  of  cellular  aging  remain  poorly  understood. Cdc42, an evolutionally conserved Rho GTPase, is one of the key regulators  of  cell  polarity  in  diverse  species  including  yeast  and  humans.  While  the  mechanism  underlying  Cdc42  polarization  has  been  extensively  investigated  for  its  roles  in  the  establishment of cell polarity, the functional significance of the Cdc42 signaling in aging  has  not  been  addressed.  Here,  we  will  use  our  expertise  in  the  small  GTPase  field  to  understand the spatial and temporal regulation of Cdc42 signaling during aging process.  In this proposal, we will test an unexplored concept that the intrinsic genetic program of  cell polarity and morphogenesis is linked to control of cellular lifespan using the tractable  budding  yeast  as  a  model.  Specifically,  we  will  explore  how  changes  of  positive  and  negative  regulation  of  Cdc42  during  repeated  cell  divisions  limit  replicative  lifespan  by  combining methods in genetics and live-­cell imaging in a microfluidic device. We will also  use  mathematical  modeling  to  predict  underlying  mechanisms  leading  to  loss  of  Cdc42  polarization  and  thus  limiting  the  cell  division.  The  outcomes  of  this  work  will  lay  the  foundation  for  identifying  a  mechanism  underlying  cellular  aging  that  will  be  also  applicable  to  other  eukaryotes.  Knowledge  gained  from  this  study  will  ultimately  be  translatable  to  identifying  candidate  genes  and  processes  in  humans  that  are  similarly  affected by aging.