Sub-cellular Targeting of Endothelial ROS in Myocardial Ischemia

心血管疾病(CVD)是美国东部最主要的死亡原因之一。它增加了体内活性氧的水平。 物种死亡(ROS)通常与心血管疾病的微血管和病理改变有关，从而导致血管内皮功能障碍。 而冠状动脉疾病是导致心肌缺血和心肌梗死(MI)的主要原因。然而，失败的原因很多。 在患有心血管疾病的患者中使用抗氧化剂的临床试验，挑战了目前流行的观点，即抗氧化剂的产生是错误的。 -- -- 破坏血管微血管。在这项新的提案中提出的最重要的假设是：ECO和NOX-- 从ROS中衍生出来的ROS对心肌缺血后立即进行血管重建是非常有益的，但这一点变得越来越重要。 由于线粒体ROS的增加，对肝移植的影响是有害的。但由于对肝细胞的干预，更多的治疗效果是有益的。 ROS水平的实现最好的方式是通过降低欧洲经济共同体中尚未暴露于LLT的Mmito-Ros的具体监管标准来实现。 增加NOX-ROS的含量，例如在糖尿病中。这一假说将在体内进行全面的测试，使用我们最新的特定于EC的基因。 转基因锰超氧化物歧化酶(MnSOD--OE)在动物中得到支持，并支持使用线粒体特异的亚硝酸根。 从心血管疾病患者和接受心脏手术的糖尿病患者的冠状动脉中提取的抗氧化剂纳米颗粒。 具体目标1：阐明ST和LT之间的分子调控机制，以增加欧盟特有的NOX-Ros。 (NOx--OE小鼠模型)可在血管内皮细胞功能和血管生成方面发挥不同的作用，促进血管内皮细胞的正常恢复。 梗死后的心肌缺血。我们假设这是可能的，而ST段的NOX-ROS会增加和诱导。 AMPK®eNOS和AMPK®CPT1介导的线粒体、脂肪酸和氧化还原酶以及DNA的增加。 合成，LLT将增加NOX--ROS的含量，从而导致N硝基-酪氨酸诱导的TMnSOD失活，从而增加细胞分裂-- ROS，将减少有丝分裂膜的潜在活性，并减少DNTP的合成，从而减少内皮细胞的增殖。 具体目标2：确定欧共体特有的MnSOD基因过度表达是否可以保护人们免受这种疾病的有害影响 它表明，在脑梗塞后和缺血后的心肌中，NOX-ROS对血管密度和心脏功能的影响。 假设超氧化物歧化酶-OE通过降低心肌梗死后心肌梗死后血清总抗氧化能力，从而改善心功能的恢复。 改善NOX-OE动物体内的NTP合成/EC增殖能力，并提高糖尿病动物体内的DNA合成/EC增殖能力。 NOX-OE：SOD-OE与NOX-OE，我们将不会检查患有糖尿病的患者是否有心肌梗死后的恢复。 具体目标3：阐明以线粒体为靶点的氮氧化物、抗氧化剂和超氧化物歧化酶的生物效应。 纳米颗粒对小鼠脑梗塞后血管密度和心功能恢复有影响，对慢性心肌梗死有影响。 患有代谢性心脏病综合征的大型动物(猪)出现心肌缺血。 具体目标4：确定以线粒体为靶点的亚硝基、抗氧化剂和超氧化物歧化酶的生物效应。 纳米颗粒作用于人类冠脉血管的新生血管和潜在的血管生成能力，这些血管来自患有糖尿病或非糖尿病的患者。 血管来自糖尿病患者(非糖尿病患者)、非糖尿病患者(HbA1c&gt；8.5)、非糖尿病患者(HbA1c&lt；7)和非糖尿病患者(对照组)的心房血管。 HbA1c&lt；5.5)正在接受心脏手术的患者将不会接受检查。

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the USA. Increased levels of reactive oxygen  species  (ROS)  are  often  associated  with  microvascular  pathology  in  CVD,  causing  endothelial  dysfunction  and coronary artery disease and leading to myocardial ischemia and infarction (MI). However, failure of large clinical  trials  using  antioxidants  in  patients  with  CVD,  challenges  the  prevailing  view  that  ROS  production  is     damaging  to  the  microvasculature.  The  overarching  hypothesis  put  forth  in  this  proposal  is  that  EC  NOX-­ derived  ROS  is  beneficial  for  revascularization  immediately  following  myocardial  ischemia  but  becomes  detrimental upon over the LT due to increase in mitochondrial ROS. The therapeutic benefit of intervening on  ROS  level  is  best  realized  by  specific  down  regulation  of  mito-­ROS  in  ECs  that  have  been  exposed  to  LT  increase in NOX-­ROS such as in DM. This hypothesis will be fully tested in vivo using our novel EC-­specific  transgenic  MnSOD  (MnSOD-­OE)  animals  and  supported  using  mitochondria-­specific  nitroxide  and  nanoparticle antioxidant in coronary vessels from CVD patients with DM undergoing cardiac surgery.  Specific Aim 1: Elucidate the molecular mechanisms by which ST vs LT increase in EC-­specific NOX-­ROS  (NOX-­OE  mouse  model)  exert  differential  effects  on  EC  function  and  angiogenesis  and  the  recovery  of  the  post-­infarct  ischemic  myocardium.  We  hypothesize  that  whereas  ST  NOX-­ROS  increase  induces  AMPK®eNOS  and  AMPK®CPT1-­mediated  increase  in  mitochondrial  fatty  acid  oxidation  and  dNTP   synthesis, LT increase in NOX-­ROS results in nitro-­tyrosine-­induced inactivation of MnSOD, increase in mito-­ ROS, decrease in mito-­membrane potential and dNTP synthesis leading to reduced EC proliferation.   Specific Aim 2: Determine if EC-­specific MnSOD overexpression protects against the detrimental effects of  LT  exposure  of  NOX-­ROS  on  vessel  density  and  cardiac  functions  in  post-­infarct  ischemic  myocardium.  We  hypothesize  that  SOD-­OE  will  improve  post-­MI  recovery  of  the  cardiac  function  by  reducing  mito-­ROS  and  improving dNTP synthesis/EC proliferation in LT NOX-­OE animals and in animals with DM. Double transgenic  NOX-­OE:SOD-­OE vs NOX-­OE, and SOD-­OE with DM will be examined for post-­MI recovery.   Specific  Aim  3:  Elucidate  the  effects  of  mitochondrial-­targeted  nitroxide  antioxidant  and  SOD  biomimetic  nanoparticles  on  post-­infarct  vessel  density  and  recovery  of  cardiac  function  in  mice  and  on  chronic  myocardial ischemia in large animals (swine) with metabolic syndrome.  Specific  Aim  4:  Determine  the  effects  of  mitochondrial-­targeted  nitroxide  antioxidant  and  SOD  biomimetic  nanoparticles on angiogenic potential of human coronary vessels from patients with or without DM. Coronary  vessels  from  atrial  tissues  of  patients  (uncontrolled  DM  HbA1c>8.5,  controlled  DM  HbA1c<7,  and  non-­DM  HbA1c<5.5) undergoing cardiac surgery will be examined.