Plasmonic nanoparticle-mediated immunotherapy to treat metastatic cancer

膀胱癌（BC）是男性中第4大常见癌症，女性中第11大常见癌症。BC 在所有癌症中，它的每名患者的终生治疗费用最高，主要是因为它的高复发率。 此外，定期侵入性膀胱镜检查和随后的复发性手术治疗损害了患者的质量 并导致严重的发病率。 因此，临床上显然需要新技术， 有效治疗BC，最终减少肿瘤复发、治疗费用、根治性细胞切除术次数， and mortality. 金纳米颗粒（gold nanoparticles，GNP）是一种很有前途的癌症治疗平台。 以 由于金的高生物相容性，GNP可以静脉注射，并优先在体内蓄积。 由于增强的渗透性和滞留作用，癌细胞的细胞内的细胞 在GNP平台中，金纳米星 (GNS)由于独特的星星-星形几何形状， 光吸收和由于等离子体效应而有效地转换成热。这种光热过程可以 可用于特异性消融肿瘤，重要的是，可用于增强抗肿瘤免疫反应， 癌细胞的高免疫原性热死亡。与此相关，许多癌症利用免疫检查点- 例如程序性细胞死亡1（PD-1）与其配体（PD-IL 1）之间的相互作用--以逃避抗病毒， 癌症免疫反应最近的免疫疗法使这种免疫抵抗机制失效， 令人鼓舞的临床结果，是FDA批准在不列颠哥伦比亚省，但不提供一个永久治愈大多数患者。 因此，我们建议开发GNS技术用于协同免疫光热 纳米疗法（SYMPHONY），一种整合纳米技术、生物光子学和 免疫疗法 该建议的中心假设是，结合GNS-β介导的光热 纳米疗法与PD-IL 1/PD-IL 1免疫检查点阻断将导致显著的治疗协同作用， 治疗癌症转移。 这一假设的基本原理是，光热疗法不仅可以减少肿瘤， 通过直接基于热消融的免疫系统， PD-β 1/PD-β L1免疫检查点阻断。具体目标是：（1）光学性质的制备和调制 下一代等离子体激元GNS，以最大限度地提高深部肿瘤的光热治疗; 功能化GNS以安全地改善体内BC靶向;（3）评估SYMPHONY的有效性 用于在鼠模型中治疗BC的疗法。 我们的研究计划旨在证明， 纳米颗粒疗法和免疫疗法可以协同组合以产生抗肿瘤系统性药物组合物， 反应远远上级单独的单一疗法。我们还将证明，SYMPHONY触发了一个极端的 有效的全身反应，治愈原发性和远处病变，产生“疫苗”效应， 未来的BC循环。 拟议的工作将为SYMPHONY未来的快速临床翻译奠定基础 提高BC患者的生活质量，降低死亡率。

Bladder cancer (BC) is the 4th most common cancer in men and the 11th most common in women. BC  has  the  highest  lifetime  per-­patient  treatment  cost  of  all  cancers,  mainly  because  of  its  high  recurrence  rate.  Also,  regular  invasive  cystoscopy  and  the  subsequent  surgical  treatment  of  recurrences  impair  patient  quality  of  life  and  cause  significant  morbidity.  Therefore,  there  is  a  clear  clinical  need  for  novel  technologies  to  effectively  treat  BC,  ultimately  reducing  tumor  recurrences,  treatment  costs,  number  of  radical  cystectomies,  and  mortality.  A  promising  therapeutic  platform  for  cancer  is  offered  by  gold  nanoparticles  (GNP).  Taking  advantage  of  gold’s  high  biocompatibility,  GNP  can  be  injected  intravenously  and  accumulate  preferentially  in  cancer  cells  due  to  the  enhanced  permeability  and  retention  effect.  Among  GNP  platforms,  gold  nanostars  (GNS)  have  great  therapeutic  potential  due  to  the  unique  star-­shaped  geometry  that  dramatically  enhances  light absorption and effective conversion into heat due to the plasmonic effect. This photothermal process can  be exploited to specifically ablate tumors and, importantly, to amplify the anti-­tumor immune response following  the highly immunogenic thermal death of cancer cells. Relatedly, many cancers exploit immune checkpoints –  such  as  the  interaction  between  programmed  cell  death  1  (PD-­1)  and  its  ligand  (PD-­L1)  –  to  evade  the  anti-­ cancer immune response. Recent immunotherapies disabling this immune resistance mechanism have shown  encouraging clinical results, are FDA approved in BC, but do not offer a permanent cure for most patients.  We  thus  propose  to  develop  the  GNS  technology  for  use  in  SYnergistic  iMmuno  PHOtothermal  NanotherapY  (SYMPHONY),  a  novel  therapy  that  integrates  nanotechnology,  biophotonics,  and  immunotherapy.  The  central  hypothesis  of  this  proposal  is  that  combining  GNS-­mediated  photothermal  nanotherapy  with  PD-­1/PD-­L1  immune  checkpoint  blockade  will  result  in  dramatic  therapeutic  synergism  to  treat  cancer  metastasis.  The  rationale  for  this  hypothesis  is  that  photothermal  therapy  not  only  reduces  tumor  burden  by  direct  heat-­based  ablation,  but  also  causes  intense  immune  responses  that  can  be  amplified  with  PD-­1/PD-­L1 immune checkpoint blockade. The specific aims are: (1) Fabricate and modulate optical properties  of  next-­generation  plasmonics  GNS  to  maximize  photothermal  therapy  of  deep  tumors;;  (2)  Coat  and  functionalize  GNS  to  safely  improve  in  vivo  BC  targeting;;  and  (3)  Evaluate  effectiveness  of  SYMPHONY  therapy  for  treating  BC  in  murine  models.  The  results  of  our  research  proposal  intends  to  prove  that  nanoparticle  therapy  and  immunotherapy  can  be  synergistically  combined  to  produce  an  antitumor  systemic  response far superior to either single therapy alone. We will also prove that SYMPHONY triggers an extremely  potent  systemic  response  that  cures  both  primary  and  distant  lesions,  producing  a  ‘vaccine’  effect  to  prevent  future  BC  recurrences.  The  proposed  work  will  set  the  stage  for  SYMPHONY’s  rapid  future  clinical  translation  to improve life quality and reduce mortality of BC patients.