Nanovaccine platforms to combat pancreatic cancer

摘要： 胰腺癌是所有实体瘤中最致命的恶性肿瘤之一，其预后极差。 而令人沮丧的五年存活率仅为7%。新的洞察力深入研究了全球免疫应答的主要调控机制。 恶性肿瘤的过程已经导致了一些新的免疫治疗新策略的出现，这些策略是为了更好地治疗胰腺癌。 在未来的肿瘤疫苗开发过程中，主要的挑战在于对与肿瘤相关的抗原的快速识别。 抗原特异性免疫细胞的诱导，介导了免疫应答，克服了免疫耐受，影响了免疫应答。 免疫抑制对肿瘤和环境的影响。在这项U01的应用中，我们将提出开发一种新型的含粘蛋白的药物。 纳米疫苗研究平台将它们与一个检查站结合起来，封锁药物代理人，他们可以同时诱导。 长寿的细胞毒性T淋巴细胞免疫应答，激活先天免疫应答，维持T淋巴细胞应答。 从而克服了免疫抑制的医疗环境，其中包括许多结构性疾病和功能性疾病。 转化可能发生在肿瘤发生过程中，细胞表面糖蛋白的表达发生变化，例如。 粘蛋白，这为我们的疫苗战略的未来发展提供了一个新的机会。我们将提出进一步利用MUC4和粘蛋白的方法。 对于免疫治疗性纳米制剂来说，这是因为这种蛋白质在90%的胰腺癌中过度表达。 以及在正常的胰腺组织中检测不到的病毒(不像我们探索最多的粘蛋白疫苗候选药物MUC1)。 建议的纳米助剂平台由两亲聚酸酐和/或聚酯纳米粒子组成。 包含CpG、蛋白质和蛋白质的疫苗非常适合于以蛋白质为基础的蛋白质亚单位疫苗。根据我们的核心假设，它是基于蛋白质的。 重要的同行评议的初步研究数据显示，纳米疫苗是一种主要的纳米疫苗，可以诱导MUC4特异性的细胞毒性。 CD8+T细胞将在治疗方面发挥作用(即在肿瘤的存在范围内)，从而提供更多的抗肿瘤益处。 检查点：抑制剂。我们将在这一纳米疫苗研究的基础上重新定位，这将不会在未来取得进展。 胰腺癌疫苗和技术的开发应遵循以下具体目标，即实现每一项目标。 它受里程碑和后备立场的约束：目标1：目标制定、目标优化、目标和目标免疫目标。 使用纳米佐剂对MUC4特异性免疫应答进行表征。目标2：对铅的评估。 纳米疫苗(S)研究和检查站封锁药物在一种新的同基因小鼠胰腺癌动物模型中。 在转基因转基因小鼠模型中，对领先的纳米疫苗药物和封锁药物的检查站进行了评估。报告于年底结束。 在项目期间，我们将继续提供一种全新的纳米疫苗，作为治疗胰腺癌和癌症患者的一种有效的新疗法。 总体而言，这项拟议的研究计划将不会建立MUC4的最大效用模型，这是目前差异最大的一种过度表达。 粘蛋白是胰腺癌免疫治疗的主要靶点，也是最先进的纳米技术、细胞和动物模型的研发对象。 在这个项目中产生的结果将对评估其他非胰腺癌疫苗具有更广泛的适用性。 接近了。

ABSTRACT  Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers among all solid tumors, with an extremely poor prognosis,  and a dismal five-­year survival rate of 7%. New insights into the regulation of immune responses and the  malignant process have led to the emergence of new immunotherapeutic strategies to treat pancreatic cancer.  The challenges in the development of tumor vaccines lie in the identification of tumor-­associated antigens,  induction of antigen-­specific cell mediated immune responses, overcoming immune tolerance, and the  immunosuppressive tumor environment. In this U01 application, we propose to develop novel mucin-­containing  nanovaccine platforms and combine them with checkpoint blockade agents that can simultaneously induce  long-­lived cytotoxic T lymphocyte responses and activate innate immunity and maintain the T cell response,  thus overcoming the immunosuppresive environment. Among the many structural and functional  transformations that occur during oncogenesis, altered expression of cell surface glycoproteins, such as  mucins, presents an opportunity for the development of vaccine strategies. We propose to utilize MUC4 mucin  for immunotherapeutic nano-­formulations because this protein is overexpressed in >90% of pancreatic tumors  and undetectable in normal pancreas (unlike the most explored mucin vaccine candidate, MUC1). Our  proposed nanoadjuvant platform consists of amphiphilic polyanhydride and/or polyester nanoparticles,  containing CpG, and is ideally suited for protein-­based subunit vaccines. Our central hypothesis, based on  significant peer-­reviewed preliminary data, is that a lead nanovaccine that induces MUC4-­specific, cytotoxic  CD8+ T cells will therapeutically (i.e., in the presence of tumor) provide anti-­tumor benefits in combination with  checkpoint inhibitors. We will position this nanovaccine for preclinical studies that will advance the  development of pancreatic cancer vaccine technologies by accomplishing the following Specific Aims, each of  which is bounded by milestones and fallback positions: Aim 1: Formulation, optimization, and immunological  characterization of MUC4-­specific immune responses with nano-­adjuvants. Aim 2: Evaluation of lead  nanovaccine(s) and checkpoint blockade agents in a syngeneic murine model of pancreatic cancer. Aim 3:  Evaluation of lead nanovaccine and checkpoint blockade agents in transgenic mouse models. At the end of the  project period, we will deliver a novel nanovaccine as an effective therapy for pancreatic cancer patients.  Overall the proposed studies will establish the utility of MUC4, which is the most differentially overexpressed  mucin as a target for pancreatic cancer immunotherapy, and the nanotechnology and cell and animal models  generated in this project will have broader applicability for evaluating other pancreatic cancer vaccine  approaches.