Nanovaccine platforms to combat pancreatic cancer

摘要 胰腺癌是所有实体瘤中最致命的癌症之一，预后极差， 五年存活率只有7%。对免疫反应调节的新见解和 恶性过程导致了治疗胰腺癌的新免疫策略的出现。 肿瘤疫苗开发的挑战在于肿瘤相关抗原的鉴定， 诱导抗原特异性细胞介导的免疫应答，克服免疫耐受， 免疫抑制肿瘤环境。在该U 01申请中，我们提出开发新的含有粘蛋白的化合物， 纳米疫苗平台，并将它们与检查点阻断剂联合收割机组合， 长寿命的细胞毒性T淋巴细胞应答并激活先天免疫和维持T细胞应答， 从而克服免疫抑制环境。在众多的结构和功能 在肿瘤发生过程中发生的转化，改变细胞表面糖蛋白的表达， 粘蛋白，为疫苗策略的发展提供了机会。我们建议利用MUC 4粘蛋白 因为这种蛋白质在>90%的胰腺肿瘤中过表达， 并且在正常胰腺中检测不到（不像大多数探索的粘蛋白疫苗候选物MUC 1）。我们 提出的纳米佐剂平台由两亲性聚酸酐和/或聚酯纳米颗粒组成， 含有CpG，并且理想地适用于基于蛋白质-寡核苷酸的亚单位疫苗。我们的核心假设，基于 重要的同行评审的初步数据是，一种诱导MUC 4-β特异性，细胞毒性， CD 8 + T细胞将在治疗上（即，在肿瘤存在的情况下）提供抗肿瘤益处， 检查点抑制剂。我们将把这种纳米疫苗定位于临床前研究， 胰腺癌疫苗技术的发展，通过实现以下具体目标， 目标1：制剂、优化和免疫学 用纳米佐剂表征MUC 4-β特异性免疫应答。目标2：评价电极导线 在胰腺癌的同基因鼠模型中的纳米疫苗和检查点阻断剂。目标3： 在转基因小鼠模型中评估铅纳米疫苗和检查点阻断剂。结束时 在项目期间，我们将提供一种新型纳米疫苗作为胰腺癌患者的有效疗法。 总体而言，所提出的研究将建立MUC 4的效用，MUC 4是最差异过表达的MUC 4。 粘蛋白作为胰腺癌免疫治疗的靶点，以及纳米技术、细胞和动物模型 本项目所产生的结果将对其他胰腺癌疫苗的评价具有更广泛的适用性 接近。

ABSTRACT  Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers among all solid tumors, with an extremely poor prognosis,  and a dismal five-­year survival rate of 7%. New insights into the regulation of immune responses and the  malignant process have led to the emergence of new immunotherapeutic strategies to treat pancreatic cancer.  The challenges in the development of tumor vaccines lie in the identification of tumor-­associated antigens,  induction of antigen-­specific cell mediated immune responses, overcoming immune tolerance, and the  immunosuppressive tumor environment. In this U01 application, we propose to develop novel mucin-­containing  nanovaccine platforms and combine them with checkpoint blockade agents that can simultaneously induce  long-­lived cytotoxic T lymphocyte responses and activate innate immunity and maintain the T cell response,  thus overcoming the immunosuppresive environment. Among the many structural and functional  transformations that occur during oncogenesis, altered expression of cell surface glycoproteins, such as  mucins, presents an opportunity for the development of vaccine strategies. We propose to utilize MUC4 mucin  for immunotherapeutic nano-­formulations because this protein is overexpressed in >90% of pancreatic tumors  and undetectable in normal pancreas (unlike the most explored mucin vaccine candidate, MUC1). Our  proposed nanoadjuvant platform consists of amphiphilic polyanhydride and/or polyester nanoparticles,  containing CpG, and is ideally suited for protein-­based subunit vaccines. Our central hypothesis, based on  significant peer-­reviewed preliminary data, is that a lead nanovaccine that induces MUC4-­specific, cytotoxic  CD8+ T cells will therapeutically (i.e., in the presence of tumor) provide anti-­tumor benefits in combination with  checkpoint inhibitors. We will position this nanovaccine for preclinical studies that will advance the  development of pancreatic cancer vaccine technologies by accomplishing the following Specific Aims, each of  which is bounded by milestones and fallback positions: Aim 1: Formulation, optimization, and immunological  characterization of MUC4-­specific immune responses with nano-­adjuvants. Aim 2: Evaluation of lead  nanovaccine(s) and checkpoint blockade agents in a syngeneic murine model of pancreatic cancer. Aim 3:  Evaluation of lead nanovaccine and checkpoint blockade agents in transgenic mouse models. At the end of the  project period, we will deliver a novel nanovaccine as an effective therapy for pancreatic cancer patients.  Overall the proposed studies will establish the utility of MUC4, which is the most differentially overexpressed  mucin as a target for pancreatic cancer immunotherapy, and the nanotechnology and cell and animal models  generated in this project will have broader applicability for evaluating other pancreatic cancer vaccine  approaches.