Nanovaccine platforms to combat pancreatic cancer

对抗胰腺癌的纳米疫苗平台

• 批准号: 10219980
• 负责人: MANEESH JAIN
• 金额: $ 50.73万
• 依托单位: IOWA STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-25 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10219980
• 关键词: Address; Adjuvant; Adjuvanticity; Advanced Development; Animal Model; Antigens; Antitumor Response; B-Lymphocytes; Blocking Antibodies; Cancer Vaccines; Cancer cell line; Cell model; Cells; Consensus; Cytotoxic T-Lymphocytes; Data; Development; Diagnostic; Disease Progression; Early Diagnosis; Engineering; Environment; Evaluation; Exhibits; Formulation; Goals; Human; Immune; Immune Tolerance; Immune checkpoint inhibitor; Immune response; Immune system; Immunization; Immunologics; Immunology; Immunotherapeutic agent; Immunotherapy; Implant; In Situ; Lead; MUC4 mucin; MUC5AC gene; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of pancreas; Membrane Glycoproteins; Methods; Modality; Mucin 1 protein; Mucins; Mus; Nanotechnology; Natural Immunity; Pancreas; Patient Care; Peer Review; Polyanhydrides; Polyesters; Polymers; Positioning Attribute; Process; Prognosis; Proteins; Role; Signal Transduction; Solid Neoplasm; Structure; Study models; Subunit Vaccines; Survival Rate; T cell response; Technology; Testing; Therapeutic; Transgenic Mice; Tumor Antigens; Vaccines; Vertebral column; amphiphilicity; base; cancer immunotherapy; cell mediated immune response; combat; cytotoxic CD8 T cells; design; effective therapy; human subject; immune checkpoint blockade; immunogenicity; immunoregulation; improved; innovation; insight; mouse model; multidisciplinary; nano; nanoformulation; nanoparticle; nanovaccine; novel; overexpression; pancreatic cancer cells; pancreatic cancer model; pancreatic cancer patients; pancreatic neoplasm; preclinical study; preservation; programmed cell death ligand 1; programmed cell death protein 1; response; targeted treatment; therapeutically effective; tumor; tumorigenesis; vaccine candidate; vaccine development; vaccine efficacy

ABSTRACT  Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers among all solid tumors, with an extremely poor prognosis,  and a dismal five-­year survival rate of 7%. New insights into the regulation of immune responses and the  malignant process have led to the emergence of new immunotherapeutic strategies to treat pancreatic cancer.  The challenges in the development of tumor vaccines lie in the identification of tumor-­associated antigens,  induction of antigen-­specific cell mediated immune responses, overcoming immune tolerance, and the  immunosuppressive tumor environment. In this U01 application, we propose to develop novel mucin-­containing  nanovaccine platforms and combine them with checkpoint blockade agents that can simultaneously induce  long-­lived cytotoxic T lymphocyte responses and activate innate immunity and maintain the T cell response,  thus overcoming the immunosuppresive environment. Among the many structural and functional  transformations that occur during oncogenesis, altered expression of cell surface glycoproteins, such as  mucins, presents an opportunity for the development of vaccine strategies. We propose to utilize MUC4 mucin  for immunotherapeutic nano-­formulations because this protein is overexpressed in >90% of pancreatic tumors  and undetectable in normal pancreas (unlike the most explored mucin vaccine candidate, MUC1). Our  proposed nanoadjuvant platform consists of amphiphilic polyanhydride and/or polyester nanoparticles,  containing CpG, and is ideally suited for protein-­based subunit vaccines. Our central hypothesis, based on  significant peer-­reviewed preliminary data, is that a lead nanovaccine that induces MUC4-­specific, cytotoxic  CD8+ T cells will therapeutically (i.e., in the presence of tumor) provide anti-­tumor benefits in combination with  checkpoint inhibitors. We will position this nanovaccine for preclinical studies that will advance the  development of pancreatic cancer vaccine technologies by accomplishing the following Specific Aims, each of  which is bounded by milestones and fallback positions: Aim 1: Formulation, optimization, and immunological  characterization of MUC4-­specific immune responses with nano-­adjuvants. Aim 2: Evaluation of lead  nanovaccine(s) and checkpoint blockade agents in a syngeneic murine model of pancreatic cancer. Aim 3:  Evaluation of lead nanovaccine and checkpoint blockade agents in transgenic mouse models. At the end of the  project period, we will deliver a novel nanovaccine as an effective therapy for pancreatic cancer patients.  Overall the proposed studies will establish the utility of MUC4, which is the most differentially overexpressed  mucin as a target for pancreatic cancer immunotherapy, and the nanotechnology and cell and animal models  generated in this project will have broader applicability for evaluating other pancreatic cancer vaccine  approaches.

摘要 胰腺癌是所有实体瘤中最致命的癌症之一，预后极差， 以及令人沮丧的7%的五年生存率。对免疫反应调节和免疫调节的新见解 恶性过程导致了治疗胰腺癌的新免疫策略的出现。 肿瘤疫苗开发的挑战在于肿瘤相关抗原的鉴定， 诱导抗原特异性细胞介导的免疫应答，克服免疫耐受， 在该U 01申请中，我们提出开发新的含有粘蛋白的肿瘤环境。 纳米疫苗平台，并将它们与检查点阻断剂联合收割机组合， 长效细胞毒性T淋巴细胞反应并激活先天免疫并维持T细胞反应， 从而克服免疫抑制环境。在许多结构和功能 在肿瘤发生过程中发生的转化，改变细胞表面糖蛋白的表达， 粘蛋白，为疫苗策略的发展提供了机会。我们建议利用MUC 4粘蛋白 因为这种蛋白质在>90%的胰腺肿瘤中过表达， 并且在正常胰腺中检测不到（不像最多探索的粘蛋白疫苗候选者MUC 1）。 提出的纳米佐剂平台由两亲性聚酸酐和/或聚酯纳米颗粒组成， 我们的中心假设，基于 重要的同行评审的初步数据是，一种诱导MUC 4-β特异性，细胞毒性， CD 8 + T细胞将在治疗上（即， 在肿瘤存在的情况下）提供抗肿瘤益处， 检查点抑制剂。我们将把这种纳米疫苗定位于临床前研究， 胰腺癌疫苗技术的发展，通过实现以下具体目标， 目标1：制剂、优化和免疫学 用纳米佐剂表征MUC 4-β特异性免疫应答。目的2： 纳米疫苗和检查点阻断剂在胰腺癌的同基因鼠模型中的作用。 在转基因小鼠模型中评估先导纳米疫苗和检查点阻断剂。 在项目期间，我们将提供一种新型纳米疫苗作为胰腺癌患者的有效疗法。 总体而言，所提出的研究将建立MUC 4的效用，MUC 4是最差异过表达的MUC 4。 粘蛋白作为胰腺癌免疫治疗的靶点，以及纳米技术、细胞和动物模型 本项目所产生的结果将对其他胰腺癌疫苗的评价具有更广泛的适用性 接近。

项目成果

Biomaterial nanocarrier-driven mechanisms to modulate anti-tumor immunity.

生物材料纳米载体驱动的机制来调节抗肿瘤免疫。

• DOI: 10.1016/j.cobme.2021.100322
• 发表时间: 2021
• 期刊: Current opinion in biomedical engineering
• 影响因子: 3.9
• 作者: Liu,Luman;Wannemuehler,MichaelJ;Narasimhan,Balaji
• 通讯作者: Narasimhan,Balaji

Polyanhydride nanoparticles stabilize pancreatic cancer antigen MUC4β.

• DOI: 10.1002/jbm.a.37080
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Journal of biomedical materials research. Part A
• 作者: Liu L;Kshirsagar P;Christiansen J;Gautam SK;Aithal A;Gulati M;Kumar S;Solheim JC;Batra SK;Jain M;Wannemuehler MJ;Narasimhan B
• 通讯作者: Narasimhan B