Defining the role of mutational burden in sustaining normal homeostasis during aging

项目总结： -- 我的实验室对维持组织动态平衡的机制很感兴趣，这对一个正常的器官来说是至关重要的。 在我们的一生中，功能是不同的。人们认为这些突变可能会扰乱细胞的行为，破坏动态平衡，从而导致死亡。 然而，最近的一项研究表明，衰老的皮肤组织通常是正常的，包括皮肤和血液。 在肠道，它们是一个由截然不同的野生型和突变型克隆组成的马赛克家族。引人注目的是，大约20%-30%的癌症细胞可能患有癌症-- 相关突变。耐人寻味的是，我们和其他人已经证明，这些细胞只含有这些癌症中的一种-- 相关的突变可能会超过邻近的野生型细胞在皮肤上的竞争。新的机制是既能耐受细菌，又能耐受细菌。 限制在年龄较大的组织中存在的多个基因突变克隆，这些克隆的年龄尚不清楚。 我们假设，不同的基因突变体和无性系的遗传积累促进了健康的衰老，而且只要他们的基因发生变化。 克隆植物的外围生长受到限制，动态平衡得到维持。这些突变长期以来一直被认为是生物多样性的等同。 因此，这种病理性疾病的出现是一种有害的疾病改变，必须彻底根除。它是一种非常高频率的疾病。 突变的干细胞在我们正常的、老化的组织中存在，这可能意味着一个持续的过程，并正在消耗更多的投资。 以对抗它们可能产生的负面后果。或者，突变的细胞，特别是那些携带突变的细胞。 这可能会促进细胞的增殖/生长，可能会支持我们的组织，甚至有助于组织在衰老过程中保持体内平衡。 非常规医学假说预测，人类组织将受益于美国经济低迷带来的经济增长。 遗传和异质性的水平。我们建议通过激活一种新的机制来实现这种平衡。 它抑制了基因的异常扩张，但它容忍了基因突变和基因突变，并积极利用了它们的亚群。在这种情况下， 只有在超过最低耐受性门槛后，才会出现疾病，这要么是因为失去了更好的保护机制，要么是因为失去了保护机制。 或者，由于负担过重和突变的医疗负担而死亡。 据介绍，在这项先锋计划中，我们将结合我们独一无二的能力，在一个几乎完好无损的哺乳动物身上捕捉它们的行为。 现在，我们定义了基因突变和衰老的主要分子机制和代谢后果。我们正在理解细胞如何进化。 随着组织的老化，它们的基因表达和新陈代谢酶活动也会随着细胞的积累而发生突变。 为器官如何适应我们的生活提供基本的见解，并在我们的一生中保持其功能。 完成 -- -- 在这项拟议的工作计划中，将进一步揭示皮肤老化的主要机制，以及如何使用这些机制来限制突变的人和亚群。 获得性基因突变反过来又会影响皮肤的老化。这些发现可能会改变我们治疗癌症的新策略。 这些计划目前的目标是消除所有突变的人类细胞--我们可以预测，这些细胞不会是意想不到的，也是有害的。 结果。新提出的工作方案不仅将有助于阐明组织的动态平衡，而且还将有助于解决老年人老龄化的主要问题。 这是几乎每一种慢性心脏病的主要危险因素。

Project Summary    My lab is interested in the mechanisms that maintain tissue homeostasis, which is critical for proper organ  function throughout our lifetimes. Mutations are thought to disrupt cell behaviors and homeostasis, and thus lead  to disease. However, recent work demonstrated that aged but phenotypically normal tissues, including skin blood  and  intestine,  are  a  mosaic  of  distinct  wild-­type  and  mutant  clones.  Strikingly,  20-­30%  of  cells  bear  cancer-­ associated  mutations.  Intriguingly,  we  and  others  have  shown  that  cells  containing  just  one  of  these  cancer-­ associated mutations outcompete neighboring wild-­type cells in the skin. The mechanisms that tolerate but also  restrict multiple mutant clones within in aged tissues are not known.  We hypothesize that the accumulation of diverse mutant clones promotes healthy aging, as long as their  clonal  outgrowths  are  confined,  and  homeostasis  is  maintained.  Mutations  have  long  been  equated  with  the  emergence of pathology and therefore as deleterious alterations that must be eradicated. The high frequency of  mutant cells within our normal, aged tissues would imply a continuous and energetically consuming investment  to counter their putative negative consequence. Alternatively, mutant cells, particularly those carrying mutations  that enhance  proliferation/growth,  might  support  or  even help  tissues  maintain homeostasis  during aging.  Our  unconventional  hypothesis  predicts  that  tissues  benefit  from  the  increased  growth  introduced  by  low-­ level genetic  heterogeneity.  We  propose  that  a  balance  is  achieved  by  activation  of  a  mechanism  that  suppresses  aberrant  expansion  but  tolerates and  positively  utilizes mutant  subpopulations. In  this  scenario,  disease arises only after a threshold for tolerance is exceeded, either due to loss of the protective mechanisms  or due to an excessive mutational burden.  In this Pioneer proposal, we will combine our unique ability to capture behaviors in an intact mammal, to  now define the molecular and metabolic consequences of mutations and aging. Understanding how cells evolve  their gene expression and metabolic activities in the presence of accumulating mutations and as tissues age will provide fundamental insights into how organs adapt and remain functional throughout our lifetime.  Completion     of the proposed work will reveal the mechanisms aging skin uses to constrain mutant subpopulations and how  acquired mutations in turn impact the aging of skin. These findings could transform our strategies to treat cancer,  which  are  currently  aimed  at  eliminating  all  mutant  cells  –  which  we  predict  would  have  unintended,  adverse  outcomes.  The proposed  work  will  shed  light  not only  on tissue homeostasis  but  also on  the problem  of aging,  which is the major risk factor for nearly every chronic disease.