Investigating Disease Activity, Bone Damage and Interleukin-1 Genes in Adult SAPHO Syndrome and Chronic Nonbacterial Osteomyelitis

项目摘要 SAPHO综合征和慢性非细菌性骨髓炎（SAPHO-CNO）是一种疼痛和致残性疾病， 主要针对骨骼和关节的自身炎症性疾病，没有FDA批准的治疗方法。重度不育 由白细胞介素-β 1（IL-β 1）途径驱动的多个骨骼的炎症（骨炎），导致不可逆的骨 损伤、慢性疼痛和残疾。关于疾病活动的关键知识差距仍然存在 评估，严重结局的风险因素，以及IL-10 1通路基因变异对临床 成年人的表型K23的建议将推动我们对SAPHO-10纵向进程的理解 CNO在成人中，获得关于这种未充分研究和禁用自身炎症的可推广的知识 疾病拟议的项目将调查临床医生，患者和MRI-MRI评估的疾病活动在一个大的 SAPHO-CNO队列（目标1），确定SAPHO-CNO患者骨损伤的风险因素（目标2），以及 发现IL-12 1信号通路基因变异并探索其与成人临床表型的相关性 与SAPHO-100 CNO（目标3）。K23获奖的科学成果将为未来的R 01奠定基础 应用程序. Aleksander Lenert博士正在领导一项独特的成人SAPHO前瞻性观察性研究 CNO（SCS研究）旨在解决这些知识差距。他的长期职业目标是发展成为 一位独立的临床研究者，专注于成人患者的临床和转化研究， SAPHO-SAPHO CNO。在Polly Ferguson博士（世界领先的CNO专家）及其 经验丰富的指导团队，博士Lenert将建立在他的基础研究技能，以获得关键的培训， 在一致性和心理测量分析、潜在轨迹建模、基因测序方面的实践经验 分析和解释，以及前瞻性观察性队列研究管理。除了博士。 弗格森，他的指导团队包括罗宾·T博士。Domsic（临床研究者和观察队列 系统性硬化症研究专家），丹尼尔H。所罗门（风湿性关节炎临床科学研究的领导者） 疾病）、玛丽沃恩-萨拉钦博士（经验丰富的临床结局研究员）和乔纳森坦普林博士 （测量科学和应用心理测量学研究员）。为了进一步指导这一科学建议， 发展有针对性的培训，并帮助他的职业发展，Lenert博士已经获得了内容领域的支持， 高级成像专家（T。Shawn Sato），以及遗传学和生物信息学（Hatem El-Shanti博士和 Benjamin Darbro）。这项提案得益于一个特殊的科学环境， 爱荷华州大学的基础设施，包括波莉·弗格森博士的世界著名的 SAPHO-CNO患者的管理，以及临床和转化研究。人文社会科学教育 该K23奖项的拟议目标将直接使患有SAPHO-CNO的成年人受益，并改善患者 结果。K23奖将为Lenert博士获得先进的方法学研究提供一个框架 成为成人SAPHO-CNO独立临床研究者所需的技能和经验。

Project Summary     SAPHO syndrome and chronic nonbacterial osteomyelitis (SAPHO-­CNO) is a painful and disabling  autoinflammatory disease primarily targeting bones and joints, with no FDA-­approved therapies. Severe sterile  inflammation of multiple bones (osteitis), driven by the interleukin-­1 (IL-­1) pathway, leads to irreversible bone  damage, chronic pain and disability in adult patients. Critical knowledge gaps remain about disease activity  assessments, risk factors for severe outcomes, and influence of variants in IL-­1 pathway genes on clinical  phenotypes in adults. This K23 proposal will propel our understanding of the longitudinal course of SAPHO-­ CNO in adults, garnering generalizable knowledge about this understudied and disabling autoinflammatory  disease. The proposed project will investigate clinician, patient and MRI-­assessed disease activity in a large  SAPHO-­CNO cohort (Aim 1), identify risk factors for bone damage in SAPHO-­CNO patients (Aim 2), and  discover IL-­1 signaling pathway gene variants and explore their correlation with clinical phenotypes in adults  with SAPHO-­CNO (Aim 3). The science resulting from this K23 award will lay the groundwork for a future R01  application. Dr. Aleksander Lenert is spearheading a unique prospective observational study in adult SAPHO-­ CNO (the SCS study) designed to address these knowledge gaps. His long-­term career goal is to develop into  an independent clinical investigator focused on patient-­oriented clinical and translational research in adults with  SAPHO-­CNO. Under direct mentorship from Dr. Polly Ferguson (world-­leading expert in CNO) and his  experienced mentoring team, Dr. Lenert will build on his foundational research skills to gain critical training and  hands-­on experience in agreement and psychometric analyses, latent trajectory modeling, genetic sequencing  analysis and interpretation, and prospective observational cohort study management. In addition to Dr.  Ferguson, his mentoring team includes Dr. Robyn T. Domsic (clinical investigator and observational cohort  study guru in systemic sclerosis), Dr. Daniel H. Solomon (leader in clinical science research in rheumatic  diseases), Dr. Mary Vaughan-­Sarrazin (experienced clinical outcomes researcher), and Dr. Jonathan Templin  (measurement science and applied psychometrics researcher). To further guide this scientific proposal,  develop focused training and aid his career development, Dr. Lenert has garnered the support of content area  experts in advanced imaging (Dr. T. Shawn Sato), and genetics and bioinformatics (Drs. Hatem El-­Shanti and  Benjamin Darbro). This proposal benefits from an exceptional scientific environment and established  infrastructure at the University of Iowa, including Dr. Polly Ferguson’s world-­renown center for the  management of patients with SAPHO-­CNO, and for clinical and translational research. Accomplishment of the  proposed Aims for this K23 award will directly benefit adults with SAPHO-­CNO, and lead to improved patient  outcomes. The K23 award will provide a framework for Dr. Lenert to acquire advanced methodologic research  skills and experiences necessary to become an independent clinical researcher in adult SAPHO-­CNO.