Mechanistic studies of core Hippo pathway kinases

项目总结： -- 我们研究团队的长期目标是进一步了解控制真核生物信号传导的分子生物学机制。 途径。本申请书的主要目标是阐明规范本申请书中主要核心蛋白激酶的基本原则。 河马途径。在河马发育、肿瘤发生、生长和维持过程中，河马途径控制着器官的大小。 干细胞和利基细胞通过构建一种包括两种蛋白激酶，即Mst1/2和Mst1/2的蛋白激活盒的最新的协调酶活性来实现。 Lats1/2是两种主要的辅助性蛋白，分别是Mob1蛋白和萨尔瓦多蛋白。在我们的目标1中，我们将建立一个新的分子生物学基础。 了解莎拉结构域和蛋白之间的复杂结构关系(h萨尔瓦多，hMst1/2，和RassF5)需要进一步了解。 关于这些蛋白如何调节Mst1/2的活性，我们的研究将进一步加深对Mst1/2的理解。 激活剂和激活剂在上游的丝裂原途径和丝裂原激活剂之间提供了一种机械性的联系。 3.我们将进一步阐明控制Lats1和Mst2酶活性的主要分子生物学机制。结果来自。 这项拟议的工作方案将从根本上改变我们对河马的看法，因为河马在一些正常的疾病和疾病状态下发出信号。 激发细胞学和治疗学研究的新方向。

PROJECT SUMMARY    The long-­term goal of our research is to understand the molecular mechanisms that control eukaryotic signaling  pathways.  The  objective  of  this  application  is  to  elucidate  the  principles  that  regulate  the  core  kinases  in  the  Hippo pathway. The Hippo pathway controls organ size during development, tumorigenesis, and maintains the  stem-­cell  niche  through  the  coordinated  activity  of  a  kinase  cassette  that  includes  two  kinases,  Mst1/2  and  Lats1/2,  and  two  accessory  proteins,  Mob1  and  hSalvador.  In  Aim  1,  we  will  establish  a  molecular  basis  for  understanding complex formation between SARAH domain proteins (hSalvador, Mst1/2, and RassF5) to inform  on how these proteins regulate pathway activity. In Aim 2, our investigations will further understanding of Mst1/2  activation and provide a mechanistic link between upstream pathway components and kinase activation. In Aim  3 we will elucidate the molecular mechanisms governing the activity of Lats1 and Mst2 activity. Outcomes from  the  proposed  work  will  fundamentally  alter  our  picture  of  Hippo  signaling  in  normal  and  disease  states  and  stimulate new directions of cellular and therapeutic investigation.