Effect of the aged microenvironment on tumor dormancy

肿瘤休眠是有效治疗的障碍。肿瘤休眠被认为是由 三个关键因素：细胞休眠，肿瘤细胞保持静止，缓慢的循环状态，血管生成 休眠，其中由于缺乏细胞凋亡，总体微转移的生长受到细胞凋亡的控制。 血管化和免疫系统介导的休眠，其中免疫系统继续编辑肿瘤 人口，保持平衡。 这些休眠亚种群的平衡得以维持， 微环境条件有利于它们的生长。 到目前为止，还不清楚这些确切的微生物群 环境条件是。 了解为什么肿瘤细胞离开这种休眠状态并变得具有攻击性 是癌症生物学中尚未满足的关键需求。关于肿瘤休眠的一个不争的事实是， 肿瘤处于休眠状态，在原发性肿瘤的诊断和切除之间发生显著的时间流逝， 和转移复发。 在这段时间里，生物体会老化，而老化是一个很差的预后指标 包括黑色素瘤在内的多种肿瘤类型的因子。 我们假设衰老过程中的变化 微环境可以有助于从休眠中出现。 我们的长期目标是了解 老化的微环境有助于从休眠中出现。 我们的数据暗示黑色素瘤休眠中的Wnt信号通路。 我们已经鉴定出Wnt 5A和sFRP 2 （分泌型卷曲相关蛋白2）作为两种Wnt途径调节剂，其水平和活性我们假设 在肿瘤休眠期的出现中发挥作用。 我们已经证明衰老会加速黑色素瘤 转移，部分由Wnt 5A和sFRP 2介导，其在衰老过程中增加。 我们的数据表明 sFRP 2增强血管生成，潜在地调节血管生成休眠。 sFRP 2-β介导的血管生成 已经证明需要内皮细胞表达Wnt 5A，我们将在肿瘤背景下测试这一点。 休眠 免疫介导的休眠部分依赖于髓源性抑制细胞的活性 （MDSC），以及它们调节CD 8+细胞的能力。 我们的数据显示，MDSC在老年肿瘤中增加， 这表明肿瘤微环境中的MDSC开始表达它们自己的Wnt 5A。 使用我们创建的新型动物模型，我们将检验非经典Wnt信号转导可以 通过对血管生成和MDSC的影响，调节免疫调节介导的微转移休眠。

Tumor dormancy presents a barrier to effective therapy. Tumor dormancy is thought to be comprised of  three key elements: cellular dormancy, where tumor cells maintain a quiescent, slow-­cycling state, angiogenic  dormancy,  where  the  growth  of  the  overall  micro-­metastasis  is  kept  in  check  by  apoptosis  due  to  lack  of  vascularization,  and  immune-­mediated  dormancy,  where  the  immune  system  continues  to  edit  the  tumor  population,  keeping  it  in  equilibrium.  The  equilibrium  of  these  dormant  subpopulations  is  maintained  until  microenvironmental  conditions  favor  their  outgrowth.  To  date,  it  is  unclear  what  those  exact  micro-­ environmental conditions are.  Understanding why tumor cells leave this dormant state and become aggressive  is a critical unmet need in cancer biology. One indisputable fact about tumor dormancy is that in cases where a  tumor  is  dormant,  a  significant  lapse  of  time  occurs  between  the  diagnosis  and  removal  of  a  primary  tumor,  and the recurrence of metastasis.  During this lapse of time, an organism ages, and age is a poor prognostic  factor  for  multiple  tumor  types,  including  melanoma.  We  hypothesize  that  changes  in  the  aging  microenvironment  can  contribute  to  an  emergence  from  dormancy.  Our  long-­term  goal  is  to  understand  how  the aged microenvironment contributes to an emergence from dormancy.     Our data implicate the Wnt signaling pathway in melanoma dormancy.  We have identified Wnt5A and sFRP2  (secreted frizzled related protein 2), as two Wnt pathway modulators whose level and activity we hypothesize  play  roles  in  the  emergence  from  tumor  dormancy.    We  have  shown  that  aging  accelerates  melanoma  metastasis, partly mediated by Wnt5A and sFRP2, which are increased during aging.  Our data indicate that  sFRP2  enhances  angiogenesis,  potentially  regulating  angiogenic  dormancy.    sFRP2-­mediated  angiogenesis  has  been  shown  to  require  endothelial  cell  expression  of  Wnt5A  and  we  will  test  this  in  the  context  of  tumor  dormancy.    Immune-­mediated  dormancy  relies  in  part  on  the  activity  of  myeloid  derived  suppressor  cells  (MDSCs), and their ability to regulate CD8+ cells.  Our data show that MDSCs are increased in the aged tumor  microenvironment, and further, that MDSCs in the tumor microenvironment begin to express their own Wnt5A.   Using novel animal models we have created, we will test the hypothesis that non-­canonical Wnt signaling can  regulate immune-­mediated dormancy of micrometastases, via effects on angiogenesis and MDSCs.