Targeting Lipid Metabolism in the Tumor Microenvironment

项目摘要-项目1 我们以前的数据表明，老化的微环境会导致对靶向治疗的抵抗， 也可能影响免疫治疗的效果。 肿瘤细胞经历代谢重编程， 获得对BRAF/MEK抑制剂的抗性。 我们发现其中一个因素 阻力可能是脂质。 衰老或应激的成纤维细胞分泌脂质，这些脂质被黑色素瘤细胞摄取， 提高它们的入侵能力，抵抗靶向治疗。 这些基质诱导的变化也可以 影响免疫细胞。 树突状细胞（DC）是启动和维持免疫系统所必需的。 DC中的脂质积累和免疫应答降低了它们作为抗原呈递细胞的能力。 髓系 衍生的抑制细胞（MDSC）在调节抗肿瘤免疫中起主要作用。 这些细胞在 脂质代谢，它们积累并使用氧化脂质来增强它们抑制免疫的能力， 微环境 我们已经暗示脂肪酸（FA）转运蛋白2（FATP 2）在脂质积累， 肿瘤细胞和PMN-MDSC两者，表明TME的多个组分之间的复杂串扰。 我们建议确定脂质积累的机制和随后的功能后果， 肿瘤细胞和MDSC。 我们将评估MDSC中脂质积聚的治疗靶向作用， 在黑色素瘤模型中免疫应答的产生，以及肿瘤细胞的命运和对 靶向治疗

Project Summary – Project 1    Our  previous  data  have  shown  that  the  aged  microenvironment  drives  resistance  to  targeted  therapy,  and  may  impact  response  to  immunotherapy as  well.   Tumor  cells  undergo  metabolic  reprogramming  in  order  to  acquire  resistance  to  BRAF/MEK  inhibitors.    We  have  found  that  one  of  the  contributing  factors  to  this  resistance  may  be  lipids.   Aged  or  stressed  fibroblasts  secrete  lipids,  which are  taken up  by  melanoma  cells,  promoting  their  ability  to  invade,  and  resist  targeted  therapy.    These  stromally-­induced  changes  can  also  affect  immune  cells.    Dendritic  cells  (DC)  are  required  for  the  initiation  and  maintenance  of  immune  responses  and  lipid  accumulation  in  DC  decreases  their  ability  to  act  as  antigen  presenting  cells.    Myeloid  derived suppressor cells (MDSCs) play a major role in regulation of antitumor immunity.  These cells thrive on  lipid metabolism and they accumulate and use oxidized lipids to augment their ability to suppress the immune  microenvironment.  We have implicated fatty acid (FA) transporter protein 2 (FATP2) in lipid accumulation by  both tumor cells and PMN-­MDSC, suggesting a complex crosstalk between multiple components of the TME.   We  propose  to  identify  the  mechanism  and  subsequent  functional  consequences  of  lipid  accumulation  in  tumor cells and MDSCs.    We will evaluate the effect of therapeutic targeting of lipid accumulation in MDSCs  on  the  generation  of  immune  responses  in  melanoma  models,  and  on  tumor  cell  fate  and  response  to  targeted therapy.