Targeting Lipid Metabolism in the Tumor Microenvironment

《项目摘要》--《项目1》 -- 我们之前的研究数据显示，老龄化的微环境驱使人们对靶向治疗、治疗和治疗产生抵抗力。 可能也会影响对免疫治疗的反应。肿瘤细胞可能会经历新的代谢和重新编程过程，以便更好地应对。 获得对BRAF/MEK药物抑制剂的抵抗力。我们还发现，导致这种情况的主要因素之一。 抵抗可能是脂质。随着年龄的增长或压力的增加，成纤维细胞会分泌脂类，而这些脂类则被黑色素瘤细胞所吸收。 提高他们的能力，包括入侵、攻击和抵抗有针对性的治疗。这些疾病是由闪电诱导的，他们也可以改变。 影响免疫调节细胞。树突状细胞(DC)是调节免疫调节系统启动和维持的必需细胞。 树突状细胞的反应和脂质的堆积降低了他们作为抗原呈递干细胞的能力。 衍生的肿瘤抑制因子细胞(MDSCs)在其抗肿瘤免疫的调节过程中发挥着重要的作用，使这些干细胞依靠干细胞而茁壮成长。 脂类代谢紊乱，他们会积累脂肪，并利用氧化的脂类来增强他们抑制免疫功能的能力。 微环境。我们已经发现，脂肪酸(FA)和转运蛋白2(FATP2)与人体内脂肪堆积有关。 这两种细胞都是肿瘤细胞，也都是PMN-nMDSC，这表明TME的多个主要组件之间存在复杂的串扰。 我们将提出一些建议，以进一步确定血脂积累的作用机制，以及随后的功能和后果。 肿瘤细胞和骨髓间充质干细胞。我们将继续评估靶向治疗药物的疗效，以减少骨髓间充质干细胞中脂质的积累。 在建立黑色素瘤模型的基础上，研究了第二代免疫应答对肿瘤细胞命运的影响以及对免疫应答的影响。 有针对性的治疗。

Project Summary – Project 1    Our  previous  data  have  shown  that  the  aged  microenvironment  drives  resistance  to  targeted  therapy,  and  may  impact  response  to  immunotherapy as  well.   Tumor  cells  undergo  metabolic  reprogramming  in  order  to  acquire  resistance  to  BRAF/MEK  inhibitors.    We  have  found  that  one  of  the  contributing  factors  to  this  resistance  may  be  lipids.   Aged  or  stressed  fibroblasts  secrete  lipids,  which are  taken up  by  melanoma  cells,  promoting  their  ability  to  invade,  and  resist  targeted  therapy.    These  stromally-­induced  changes  can  also  affect  immune  cells.    Dendritic  cells  (DC)  are  required  for  the  initiation  and  maintenance  of  immune  responses  and  lipid  accumulation  in  DC  decreases  their  ability  to  act  as  antigen  presenting  cells.    Myeloid  derived suppressor cells (MDSCs) play a major role in regulation of antitumor immunity.  These cells thrive on  lipid metabolism and they accumulate and use oxidized lipids to augment their ability to suppress the immune  microenvironment.  We have implicated fatty acid (FA) transporter protein 2 (FATP2) in lipid accumulation by  both tumor cells and PMN-­MDSC, suggesting a complex crosstalk between multiple components of the TME.   We  propose  to  identify  the  mechanism  and  subsequent  functional  consequences  of  lipid  accumulation  in  tumor cells and MDSCs.    We will evaluate the effect of therapeutic targeting of lipid accumulation in MDSCs  on  the  generation  of  immune  responses  in  melanoma  models,  and  on  tumor  cell  fate  and  response  to  targeted therapy.