Thalamic Reticular Nucleus Dysfunction in Alzheimer's Disease

项目摘要 睡眠障碍可预测阿尔茨海默病（AD）的风险。 睡眠-觉醒周期严格调节大脑 间质液（ISF）中Aβ和tau的水平，这两种蛋白质在AD中积累。 Aβ和tau都是 由神经元活动释放，清醒时比睡眠时高。 此外，睡眠是一个至关重要的 在此期间，ISF中的因子从大脑中清除。 因此，睡眠障碍影响日常 功能，并有助于疾病的进展。 然而，人们对大脑中哪些区域 在AD中受影响引起睡眠障碍，使得难以确定电路水平机制， 驱动功能障碍，或设计有针对性的治疗策略。 该项目测试了这样的假设： 丘脑网状核（TRN）是AD的关键脑区，其活动的损伤驱动睡眠 干扰并加剧疾病进展。 TRN是丘脑皮质-丘脑底核的主要组成部分 在AD患者中，肾上腺皮质激素是调节睡眠、注意力和记忆力的皮质丘脑网络的一部分，这些都受到影响。 然而，在这方面， 对AD患者或动物模型中TRN的状态知之甚少。 我们发现在转基因小鼠中 表达突变型人淀粉样前体蛋白（APP小鼠），TRN活性显著降低， 没有细胞损失。 TRN活动的这种减少导致睡眠片段化和慢波减少。 睡眠（SWS），并预测海马和皮质中Aβ沉积的幅度，这可能与 SWS是睡眠的一个阶段，在这个阶段，Aβ的活动依赖性产生减少， 从大脑中清除 此外，SWS和睡眠维持的缺陷在APP疾病的早期就表现出来。 小鼠，海马缺陷之前，这表明TRN损伤既可以预测，并有助于 疾病进展。 该提案的目标是确定损害TRN活性的细胞机制， 并测试选择性地操纵TRN中的神经元活动是否可以使睡眠正常化，减少Aβ积累， 提高记忆力 为了实现这些目标，在目标1中，我们将使用电生理学和药理学， 丘脑切片，以确定TRN的内在，突触和网络特性，这些特性导致TRN的活动减退， APP小鼠。 在目标2中，我们将使用DREADD来急性激活APP小鼠中的TRN细胞，以测试TRN激活是否 影响间质Aβ的动力学和/或记忆巩固。 在目标3中，我们将使用DREADD-ESTA介导的 在APP小鼠中激活TRN，以测试TRN的慢性激活是否可以使睡眠参数正常化，减少Aβ 积累，提高记忆力。该项目的结果将产生重大影响，因为它们：1）突出 疾病早期的脆弱网络，可以预测和促进疾病进展，以及2）识别 一种新的治疗策略，有可能使睡眠正常化，改善记忆，延缓疾病进展 老年痴呆症 所获得的见解也将用于推导出关于 大脑中与AD相关的蛋白质如Aβ和tau蛋白，这将影响我们治疗这种复杂疾病的能力。

PROJECT SUMMARY    Sleep  disturbances  predict  risk  of  Alzheimer’s  disease  (AD).  Sleep-­wake  cycles  critically  regulate  brain  interstitial  fluid  (ISF)  levels  of  Aβ  and  tau,  two  critical  proteins  that  accumulate  in  AD.  Both  Aβ  and  tau  are  released  by  neuronal  activity,  which  is  higher  during  wakefulness  than  in  sleep.  Moreover,  sleep  is  a  critical  phase  during  which  factors  in  the  ISF  are  cleared  from  the  brain.  Therefore,  sleep  disturbances  affect  daily  function  and  also  contribute  to  disease  progression.  However,  little  is  known  about  which  brain  regions  are  affected  in AD  to  give  rise  to  sleep  disturbances, making  it difficult  to  identify the  circuit  level  mechanisms that  drive  dysfunction,  or  to  design  targeted  therapeutic  strategies.  This  project  tests  the  hypothesis  that  the  thalamic  reticular  nucleus  (TRN)  is  a  critical brain  region  in  AD, and  that  impairments  in  its activity drive  sleep  disturbances  and  exacerbate  disease  progression.  The  TRN  is  a  major  component  of  the  thalamocortical-­ corticothalamic  network  that  regulates  sleep,  attention,  and  memory,  which are  all  affected  in  AD.  However,  little  is  known  about  the  state  of  TRN  in  AD  patients  or  in  animal  models.  We  found  that  in  transgenic  mice  expressing  mutant  human  amyloid  precursor  protein  (APP  mice),  TRN  activity  is  strikingly  reduced,  in  the  absence  of  cell  loss.  Such  reductions  in  TRN  activity  led  to  sleep  fragmentation  and  reductions  in  slow  wave  sleep (SWS), and predicted the magnitude of Aβ deposition in both hippocampus and cortex, which may relate  to the fact that SWS is the phase of sleep during which activity-­dependent production of Aβ is reduced, and Aβ  is  cleared  from  the  brain.  Moreover,  deficits  in  SWS  and  sleep  maintenance  manifest  early  in  disease  in  APP  mice,  prior  to  hippocampal  deficits,  suggesting  that  TRN  impairment  may  both  predict  and  contribute  to  disease  progression.  The  goals  of  this  proposal  are  to  identify  cellular  mechanisms  that  impair  TRN  activity,  and  test  if  selectively  manipulating  neuronal  activity  in  the  TRN  can normalize  sleep,  reduce Aβ  accumulation,  and  improve  memory.  To  achieve  these  goals,  in  Aim  1  we  will  use  electrophysiology  and  pharmacology  in  thalamic  slices to  identify the  intrinsic,  synaptic,  and network properties  of  TRN  that  result  in  its  hypoactivity  in  APP  mice.  In  Aim 2,  we  will use  DREADDs  to  acutely  activate  TRN  cells  in  APP  mice  to test  if  TRN  activation  affects  dynamics  of  interstitial  Aβ,  and/or  memory  consolidation.  In  Aim  3,  we  will  use  DREADD-­mediated  activation  of TRN  in  APP  mice  to  test  if  chronic  activation of  TRN  can normalize  sleep parameters,  reduce Aβ  accumulation, and improve memory. Results from this project will have major impact because they: 1) highlight  a  vulnerable network early  in  disease that  may predict  and  contribute to  disease progression,  and 2)  identify a  novel  therapeutic  strategy  with  potential  to  normalize  sleep,  improve  memory,  and  delay  disease  progression  in  Alzheimer’s  disease.  Insights  gained  will  also  be  used  to  derive  general  principles  about  the  dynamics  of  AD-­related proteins like Aβ and tau in the brain, which will impact our ability to treat this complex disease.