Oxalate formation from ascorbic acid

项目摘要 草酸钙结石病发生在近10%的美国人口中， 医疗保健成本，并对生活质量产生负面影响。尿中排出的草酸盐量是已知的风险 草酸钙结石的病因大约50%的尿草酸盐来自饮食， 由内源性合成而成。 抗坏血酸（AA）是一种重要的抗氧化剂，其代谢是一个复杂的过程。 尿草酸来源于内源性合成。 然而，这一来源对 尿草酸盐排泄不是很明确。先前的实验受到以下因素的阻碍：1）缺乏对 饮食中草酸与尿中草酸排泄的比值; 2）非肥胖者AA中草酸的混杂生成 酸化的尿液样本 AA每天的周转量约为80 mg，可能导致 每天形成多达40毫克的草酸盐。 我们已经测量了AA周转对尿的贡献， 在少数正常成年人中，用13 C标记的AA口服给药的草酸排泄， 证实AA贡献了尿中排泄的内源性草酸的40 - 50%。 这些初步 研究结果提示AA周转是尿草酸的主要来源，尿草酸来源于内源性合成。 在这 我们将评估非结石形成成人和CaOx结石形成成人中AA向草酸盐的转化 成年人使用AA的稳定同位素，碳-13AA。 我们将进一步研究肥胖的影响， 已知与全身氧化应激和血浆AA浓度降低有关， 转化以及草酸盐排泄增加。营养研究中的受试者将摄入已知量的 膳食中的食物来源AA还控制其草酸、钙和其它营养素的含量。实验 将在培养的细胞和小鼠模型中进行，以系统地研究AA之间的关系 和草酸的作用，促氧化剂在这一过程中的作用，线粒体和AA运输到这一作用， 细胞器，并确定是否抗氧化剂可以钝草酸形成AA。 如果这些研究 他们的成功将为减少尿草酸排泄和肾结石的研究开辟新的途径 阵

Project Summary  Calcium  oxalate  stone  disease  occurs  in  nearly  10%  of  the  U.S.  population  and  contributes  significantly  to  health care costs and negatively impacts quality of life. The amount of oxalate excreted in urine is a known risk  factor for calcium oxalate stone disease. Approximately 50% of urinary oxalate is derived from the diet and the  remaining  from  endogenous  synthesis.  The  metabolism  of  ascorbic  acid  (AA),  an  important  antioxidant,  is  a  source  of  urinary  oxalate  derived  from  endogenous  synthesis.  However,  the  contribution  of  this  source  to  urinary oxalate excretion is not well defined. Prior experiments have been hampered by 1) a lack of control of  dietary  oxalate  to  urinary  oxalate  excretion  and  2)  the  confounding  generation  of  oxalate  from  AA  in  non-­ acidified  urine  samples.  The  turnover  of  AA each  day  is  approximately 80  mg and  could  feasibly  result  in  the  formation  of  up  to  40  mg  of  oxalate  per  day.  We  have  measured  the  contribution  of  AA  turnover  to  urinary  oxalate  excretion  with  carbon-­13  labelled  AA  oral  dosing  in  a  small  number  of  normal  adults  and  have  confirmed  that  AA  contributes  40  -­50  %  of  the  endogenous  oxalate  excreted  in  urine.  These  preliminary  findings  suggest AA  turnover  is  a  major  source  of  urinary oxalate derived  from  endogenous  synthesis.  In this  proposal  we  will assess  the  conversion of  AA  to oxalate  in non-­stone  forming  adults  and  CaOx  stone  forming  adults  using  the  stable  isotope  of  AA,  carbon-­13  AA.  We  will  further  examine  the  effects  of  obesity,  which  is  known  to  be  associated  with  systemic  oxidative  stress  and  a  decreased  plasma  AA  concentration,  on  this  conversion as well as increased oxalate excretion. Subjects in nutritional studies will ingest known amounts of  food-­derived AA  in  diets also  controlled  in  their  contents  of oxalate,  calcium and  other  nutrients. Experiments  will be conducted in cultured cells and mouse models to systematically examine the relationships between AA  and  oxalate,  the  role  of  pro-­oxidants  in  this  process,  the  role  of  mitochondria  and  AA  transport  into  this  organelle,  and  to  determine  whether  antioxidants  can  blunt  oxalate  formation  from  AA.  If  these  studies  are  successful they  will  open  new  avenues  of  research  for  decreasing urinary  oxalate excretion and  kidney  stone  formation.