Mechanisms coupling DEK to oncogenesis

1项目摘要：虽然每年患乳腺癌（BC）的人数保持不变， 同样，晚期疾病的5年生存率仍然是极低的17- 26%。一个积极的指标 生存率的第三个指标是患者的免疫系统能够识别肿瘤并利用免疫系统攻击它。 4类肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 基底细胞样三阴性BC（TNBC）是一种独特的致命性肿瘤， 5型BC，约占BC病例的20%。TNBC不会因为激素和生长而生长 6个因子，而是经常激活其他促生长信号，如分泌的WNT蛋白的表达 7，充当附近细胞的信使。此外，TNBC更有可能操纵免疫系统， 8是促癌机制而不是抗癌机制。 这是通过诱导TAM来实现的， 9程序进入肿瘤促进M2状态，这有助于通过促进肿瘤生长来创造肿瘤生长的环境。 10血管生长，而不是一个肿瘤-肿瘤的战斗M1状态。我们已经确定了DEK蛋白作为一个关键的驱动程序， 11 BC生长和疾病进展。DEK是高表达的-这意味着太多的蛋白质相比， 12至正常细胞-约60%的所有乳腺癌，尤其是TNBC中的肿瘤。 DEK在所有类型的 到目前为止，研究了13种癌症，这意味着了解DEK如何促进癌症生长和疾病 14进展可能对理解癌症生物学产生深远的影响。我们以前用培养的 15细胞发现DEK通过增加几种WNT的表达来促进癌细胞的增殖 16个基因，然后分泌作用于邻近细胞，但尚未在动物模型中研究这一点。 有趣的是，我们的初步数据表明，表达DEK-β的癌细胞产生的WNT蛋白可能 18向TAM发出信号以进入M2-β 1样状态以进一步促进肿瘤生长。 我们假设，DEK过度 19在BC中的表达通过升高的WNT表达促进肿瘤形成，WNT表达既作用于邻近的 20个上皮细胞和巨噬细胞。我们将使用人体细胞，病人样本的三维细胞培养， 21和新的BC小鼠模型来测试这一假设。在目标1中，我们将使用一个新的DEK over-expression模型 22在小鼠的乳腺上皮中，以确定DEK何时以及如何促进肿瘤生长。 我们还将 23确定持续DEK表达以维持肿瘤生长的必要性，这将告知可行性。 24在未来创造DEK靶向疗法。目的2将研究WNT蛋白对细胞增殖的重要性。 DEK促进肿瘤生长和进展的能力。最后，目标3将研究DEK和WNT蛋白如何 26共同作用以诱导TAM进入促肿瘤生长的M2状态。这项工作将是第一个既调查 27 DEK在动物模型中过度表达的后果，以及第一次检查WNT蛋白的能力， 28在癌症发展和进展期间向免疫系统发出信号。了解DEK如何促进 29肿瘤生长，包括对TAM的下游影响，将更好地为治疗决策提供信息， 30化疗和抗肿瘤免疫反应之间的协作。

1  Project Abstract: Although the number of people developing breast cancer (BC) each year has remained the  2  same, 5-­year survival rates for late stage disease are still an abysmal 17-­26%. However, one positive indicator  3  of survival is how well the patient’s immune system is able to recognize the tumor and attack it, using immune  4  cells  like  tumor-­associated  macrophages  (TAMs).  Basal-­like,  triple  negative  BC  (TNBC)  is  a  uniquely  deadly  5  type of BC and accounts for about 20% of BC cases. TNBC does not grow because of hormone and growth  6  factors, but instead frequently activates other pro-­growth signals like the expression of secreted WNT proteins  7  that act as messengers to nearby cells. In addition, TNBC is more likely to manipulate the immune system into  8  a  tumor-­promoting  mechanism  instead  of  a  tumor-­fighting  one.  This  is  accomplished  by  inducing  TAMs  to  9  program into a tumor-­promoting M2 state, which helps create an environment for tumors to thrive by promoting  10  blood vessel growth, instead of a tumor-­fighting M1 state. We have identified the DEK protein as a key driver of  11  BC growth and disease progression. DEK is highly expressed – meaning too much protein is made compared  12  to  normal  cells  -­  in  about  60%  of  all  breast  cancers,  especially  TNBC.  DEK  is  over-­expressed  in  all  types  of  13  cancer studied so far, meaning that understanding how DEK functions to promote cancer growth and disease  14  progression could have a far-­reaching impact in understanding cancer biology. We have previously used cultured  15  cells to discover that DEK promotes the proliferation of cancer cells by increasing the expression of several WNT  16  genes that then get secreted to act on neighboring cells, but have not yet investigated this in animal models.  17  Interestingly, our preliminary data suggest that the WNT proteins produced by DEK-­expressing cancer cells may  18  signal  to  TAMs  to  enter  an  M2-­like  state  to  further  promote  tumor  growth.  We  hypothesize  that  DEK  over-­ 19  expression  in  BC  promotes  tumor  formation  via  elevated  WNT  expression,  which  acts  both  on  neighboring  20  epithelial cells and on macrophages. We will use three-­dimensional cell culture of human cells, patient samples,  21  and new mouse models of BC to test this hypothesis. In Aim 1, we will use a new DEK over-­expression model  22  in  the  mammary  epithelium  of  mice  to  Determine  when  and  how  DEK  promotes  tumor  growth.  We  will  also  23  determine the necessity for continued DEK expression to maintain tumor growth, which will inform the feasibility  24  of creating DEK-­targeting therapies in the future. Aim 2 will investigate how important WNT proteins are for the  25  ability of DEK to promote tumor growth and progression. Finally, Aim 3 will examine how DEK and WNT proteins  26  work together to induce TAMs to enter the tumor-­promoting M2 state. This work will be the first to both investigate  27  the consequences of DEK over-­expression in an animal model and the first to examine the ability of WNT proteins  28  to signal to the immune system during cancer development and progression. Understanding how DEK promotes  29  tumor growth, including downstream effects on TAMs, will better inform therapeutic decisions that maximize  30  the collaboration between chemotherapy and the anti-­‐tumor immune response.