The role of TGF beta pathway dysregulation in pathogenesis of collagen VI-related muscular dystrophy

项目概要/摘要： 胶原VI的突变导致一系列肌肉疾病，从严重的乌尔里希先天性肌肉疾病， 从肌营养不良到较轻的Bethlem肌病。 由COL 6A 1编码的胶原VI的三种蛋白质组分， COL 6A 2和COL 6A 3在翻译后进行大量组装，然后被排泄和整合 细胞外基质（ECM）。胶原蛋白VI是ECM的组成部分， 相关营养不良肌肉ECM的典型疾病。 然而，这些突变如何导致肌肉 虚弱、萎缩、变性和纤维化仍然是未知的，并且没有可用的特定疗法， 可以改变这种疾病的自然病程。在这项研究中，我们提出的特点，组织学和 胶原VI相关营养不良的新小鼠模型的骨骼肌功能变化， Col 6a 2等位基因的纯合缺失，特别注意生长因子途径的失调 与这些变化有关。对于本研究的干预阶段，我们建议测试以下药物的有效性： 药物治疗该动物模型中的疾病表现。这项研究还将提供资金 对一名早期职业临床医生科学家进行深入培训，并接受过神经肌肉医学培训， 实验室技术和科学技能，以进行转化研究和动物的临床前研究 肌肉萎缩症的模型。

Project Summary/Abstract:     Mutations in collagen VI cause a spectrum of muscle disease ranging from severe Ullrich congenital muscular  dystrophy to the milder Bethlem myopathy.  The three protein components of collagen VI encoded by COL6A1,  COL6A2, and COL6A3, undergo extensive assembly after translation before being excreted and incorporated  into the extracellular matrix (ECM). Collagen VI is an integral component of the ECM, making collagen VI  related dystrophies prototypical disorders of the muscle ECM.  However, how these mutations result in muscle  weakness, atrophy, degeneration and fibrosis remains unknown and no specific therapies are available that  can alter the natural history of this disease. In this study, we propose to characterize the histologic and  functional changes in skeletal muscle of a new mouse model of collagen VI related dystrophies with  homozygous deletion of the Col6a2 alleles, paying special attention to dysregulation of growth factor pathways  associated with these changes. For the interventional phase of this study, we propose to test effectiveness of  medications in treating the manifestation of disease in this animal model. This study will also provide funding  for in depth training of an early career clinician scientist with prior neuromuscular medicine training to develop  laboratory techniques and scientific skills to conduct translational research and pre-­clinical studies of animal  models of muscular dystrophies.