TRPV1调控心肌纤维化的作用及机制研究

心肌纤维化是心力衰竭的关键病理过程，目前尚无有效的防治措施。申请人既往发现瞬时受体电位通道香草醛类1 型受体（TRPV1）具有血管保护作用和抗血管纤维化的作用。然而，TRPV1在心肌纤维化中的作用尚不清楚。本研究中，我们首先通过临床研究发现TRPV1的表达与心功能分级、左室舒张末内径和心肌纤维化明显相关。然后，我们选用TRPV1 基因敲除小鼠为工具动物，建立压力超负荷致心力衰竭模型，以TRPV1激动剂（辣椒素）为工具药物，我们证实：（1）激活TRPV1可以改善小鼠的心脏功能，（2）激活TRPV1可以抑制心肌肥厚和心肌纤维化，（3）激活TRPV1可抑制心脏中I型胶原、Ⅲ型胶原、Fibronectin的表达，（4）激活TRPV 1可抑制心脏中TGFβ1-Smad 2/3 信号通路的活化，（5）激活TRPV1可调节心脏中MMPs/TIMPs系统，（6）激活TRPV 1抑制Ang II诱导的心肌成纤维细胞增殖，以上结果提示，TRPV1可以通过调节TGFβ1-Smad 2/3 信号通路、MMPs/TIMPs系统和心脏成纤维细胞的增殖能力来调节心肌纤维化，从而改善心脏功能。最后，我们选用TRPV1 转基因小鼠为工具动物，建立异丙肾上腺素致心肌纤维化模型，我们证实：（1）过表达TRPV1可防止异丙肾上腺素导致的小鼠心脏舒张功能损害，（2）过表达TRPV1可减轻异丙肾上腺素导致的心肌胶原沉积和心肌纤维化，（3）过表达TRPV1可减轻异丙肾上腺素对心肌中Akt/eNOS/NO/cGMP信号通路的抑制，（4）过表达TRPV1通过eNOS/NO途径抑制异丙肾上腺素导致的心肌纤维化，（5） 过表达TRPV1通过Akt/eNOS/NO/cGMP途径抑制异丙肾上腺素导致的心脏成纤维细胞增殖和胶原生成。综上，激活（或过表达）TRPV1可通过调节TGFβ1-Smad 2/3 信号通路、MMPs/TIMPs系统、Akt/eNOS/NO/cGMP信号通路和心脏成纤维细胞增殖来抑制心肌纤维化，改善心脏功能。研究结果将为心肌纤维化、心力衰竭的防治提供新思路。