Complexity generation in fungal peptidyl alkaloid biosynthesis: a two-enzyme pathway to the hexacyclic MDR export pump inhibitor ardeemin.
Complexity generation in fungal peptidyl alkaloid biosynthesis: a two-enzyme pathway to the hexacyclic MDR export pump inhibitor ardeemin.
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DOI：
10.1021/cb3006787
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发表时间：
2013-04-19
影响因子：
4
通讯作者：
Walsh, Christopher T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Haynes, Stuart W.;Gao, Xue;Tang, Yi;Walsh, Christopher T.
Ardeemins是一种从fischeri曲霉中分离出来的六环肽基生物碱，可阻断耐多药出口泵中抗癌药物的外排。为了评估ardeemin框架组装的生物合成逻辑和酶机制，我们对A. fischeri基因组进行了测序，并鉴定了ardABC基因簇。通过基因缺失和纯化ArdA和ArdB的生化特性，我们发现这对ArdAB酶足以将邻氨基苯甲酸（Ant）、l-Ala和l-Trp转化为ardeemin。ArdA是一种430 kDa的三模非核糖体肽合成酶（NRPS），可将三种构建块转化为富米喹唑啉（FQ）区域异构体，称为ardeemin FQ。ArdB是一种戊烯基转移酶，它将三环ardeemin FQ和二甲基烯丙基二磷酸通过在trp衍生的吲哚部分的C2上的戊烯基化转化为六环ardeemin支架，并在分子内被咪喹唑啉环的酰胺NH捕获。双酶ArdAB途径在六环肽基生物碱支架的构建中显示出显著的效率。
Ardeemins are hexacyclic peptidyl alkaloids isolated from Aspergillus fischeri as agents that block efflux of anticancer drugs by (MultiDrug Resistance) MDR export pumps. To evaluate the biosynthetic logic and enzymatic machinery for ardeemin framework assembly, we sequenced the A. fischeri genome and identified the ardABC gene cluster. Through both genetic deletions and biochemical characterizations of purified ArdA and ArdB we show this ArdAB enzyme pair is sufficient to convert anthranilate (Ant), l-Ala and l-Trp to ardeemin. ArdA is a 430 kDa trimodular nonribosomal peptide synthase (NRPS) that converts the three building blocks into a fumiquinazoline (FQ) regioisomer termed ardeemin FQ. ArdB is a prenyltransferase that takes tricyclic ardeemin FQ and dimethylallyl diphosphate to the hexacyclic ardeemin scaffold via prenylation at C2 of the Trp-derived indole moiety with intramolecular capture by an amide NH of the fumiquinazoline ring. The two-enzyme ArdAB pathway reveals remarkable efficiency in construction of the hexacyclic peptidyl alkaloid scaffold.
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影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1016/0006-291x(67)90090-3
发表时间：
1967-01-01
影响因子：
3.1
作者：
AKRIGG, A;AYAD, SR;BARKER, GR
通讯作者：
BARKER, GR
影响因子：
1.6
作者：
Okada, Masahiro;Yamaguchi, Hisao;Sakagami, Youji
通讯作者：
Sakagami, Youji
DOI：
10.1073/pnas.95.14.8369
发表时间：
1998-07-07
影响因子：
11.1
作者：
Chou, TC;Depew, KM;Danishefsky, SJ
通讯作者：
Danishefsky, SJ
DOI：
10.1073/pnas.0708242104
发表时间：
2007-10-16
影响因子：
11.1
作者：
Fujimori, Danica Galonic;Hrvatin, Sinisa;Walsh, Christopher T.
通讯作者：
Walsh, Christopher T.