Chk2 and REGγ-dependent DBC1 regulation in DNA damage induced apoptosis.
Chk2 and REGγ-dependent DBC1 regulation in DNA damage induced apoptosis.
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DOI：
10.1093/nar/gku1065
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发表时间：
2014-12-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Zannini L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Magni M;Ruscica V;Buscemi G;Kim JE;Nachimuthu BT;Fontanella E;Delia D;Zannini L
人DBC1（在乳腺癌1中缺失；KIAA1967; CCAR2）是一种参与细胞凋亡、转录和组蛋白修饰调控的蛋白。DNA损伤后，ATM/ATR使DBC1在Thr454上磷酸化，这种修饰增加了其与SIRT1的抑制相互作用，导致p53乙酰化和p53依赖性凋亡。在这里，我们报道了DBC1在DNA损伤反应（DDR）中对SIRT1的抑制也依赖于Chk2， Chk2是DNA损伤时ATM激活的换能器激酶，并有助于DNA损伤信号的传播。事实上，我们发现Chk2的失活降低了DBC1-SIRT1的结合，从而阻止了p53乙酰化和dbc1诱导的细胞凋亡。这些事件是由11S蛋白酶体激活剂REGγ在Ser247上的Chk2磷酸化介导的，这增加了REGγ- dbc1相互作用和SIRT1抑制。总的来说，我们的研究结果阐明了dbc1依赖性SIRT1抑制的机制，并首次将Chk2和REGγ与ATM-DBC1-SIRT1轴联系起来。
Human DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1; KIAA1967; CCAR2) is a protein implicated in the regulation of apoptosis, transcription and histone modifications. Upon DNA damage, DBC1 is phosphorylated by ATM/ATR on Thr454 and this modification increases its inhibitory interaction with SIRT1, leading to p53 acetylation and p53-dependent apoptosis. Here, we report that the inhibition of SIRT1 by DBC1 in the DNA damage response (DDR) also depends on Chk2, the transducer kinase that is activated by ATM upon DNA lesions and contributes to the spreading of DNA damage signal. Indeed we found that inactivation of Chk2 reduces DBC1-SIRT1 binding, thus preventing p53 acetylation and DBC1-induced apoptosis. These events are mediated by Chk2 phosphorylation of the 11S proteasome activator REGγ on Ser247, which increases REGγ-DBC1 interaction and SIRT1 inhibition. Overall our results clarify the mechanisms underlying the DBC1-dependent SIRT1 inhibition and link, for the first time, Chk2 and REGγ to the ATM-DBC1-SIRT1 axis.
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