Neuropilin-2 mediates VEGF-C-induced lymphatic sprouting together with VEGFR3.
Neuropilin-2 mediates VEGF-C-induced lymphatic sprouting together with VEGFR3.
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DOI：
10.1083/jcb.200903137
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发表时间：
2010-01-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bagri A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu Y;Yuan L;Mak J;Pardanaud L;Caunt M;Kasman I;Larrivée B;Del Toro R;Suchting S;Medvinsky A;Silva J;Yang J;Thomas JL;Koch AW;Alitalo K;Eichmann A;Bagri A
如果神经匹林-2和生长因子血管内皮生长因子-C不能结合在一起，淋巴管就不会分叉。维管萌发是推动维管系统发育的关键过程。在本研究中，我们发现淋巴管生成血管内皮细胞生长因子C(VEGF-C)的跨膜受体神经粘蛋白-2(Nrp2)在淋巴管萌发中起重要作用。使用抗体特异性地阻断VEGF-C与Nrp2的结合可以抑制体内发育中的淋巴管内皮细胞的萌发。体外分析表明，Nrp2调节淋巴管内皮细胞末端细胞的延伸，并防止末端细胞在血管萌芽形成过程中停滞和回缩。Nrp2的基因缺失复制了抗体治疗后出现的发芽缺陷。为了研究这种缺陷是否依赖于Nrp2与血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和/或3的相互作用，我们将缺乏这些受体的一个等位基因的杂合小鼠进行了杂交。双杂合nrp2Vegfr2小鼠发育正常，没有可检测到的淋巴出芽缺陷。相比之下，双杂合子nrp2Vegfr3小鼠的淋巴管萌发减少，成年器官中的淋巴管分支减少。因此，Nrp2和VEGFR3之间的相互作用介导了对VEGF-C反应的适当淋巴管的萌发。
If neuropilin-2 and the growth factor VEGF-C don’t come together, lymphatic vessels don’t branch apart. Vascular sprouting is a key process-driving development of the vascular system. In this study, we show that neuropilin-2 (Nrp2), a transmembrane receptor for the lymphangiogenic vascular endothelial growth factor C (VEGF-C), plays an important role in lymphatic vessel sprouting. Blocking VEGF-C binding to Nrp2 using antibodies specifically inhibits sprouting of developing lymphatic endothelial tip cells in vivo. In vitro analyses show that Nrp2 modulates lymphatic endothelial tip cell extension and prevents tip cell stalling and retraction during vascular sprout formation. Genetic deletion of Nrp2 reproduces the sprouting defects seen after antibody treatment. To investigate whether this defect depends on Nrp2 interaction with VEGF receptor 2 (VEGFR2) and/or 3, we intercrossed heterozygous mice lacking one allele of these receptors. Double-heterozygous nrp2vegfr2 mice develop normally without detectable lymphatic sprouting defects. In contrast, double-heterozygote nrp2vegfr3 mice show a reduction of lymphatic vessel sprouting and decreased lymph vessel branching in adult organs. Thus, interaction between Nrp2 and VEGFR3 mediates proper lymphatic vessel sprouting in response to VEGF-C.
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