Upregulated function of mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease.
Upregulated function of mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease.
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DOI：
10.1038/emboj.2012.202
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发表时间：
2012-11-05
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Schon, Eric A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Area-Gomez, Estela;Castillo, Maria Del Carmen Lara;Tambini, Marc D.;Guardia-Laguarta, Cristina;de Groof, Ad J. C.;Madra, Moneek;Ikenouchi, Junichi;Umeda, Masato;Bird, Thomas D.;Sturley, Stephen L.;Schon, Eric A.
阿尔茨海默病（AD）与γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）的异常加工有关，其机制尚不清楚。我们最近发现，早老素-1和-2，γ-分泌酶的催化组分，和γ-分泌酶活性本身，高度富集在内质网（ER）的一个亚区室中，该亚区室与线粒体物理和生化连接，称为内质网相关的ER膜（MAMs）。我们现在表明，MAM功能和ER-线粒体通讯-胆固醇酯和磷脂合成，分别测量-显着增加早老素突变细胞和成纤维细胞的患者与家族性和散发性AD。我们还表明，MAM是一个细胞内洗涤剂抗性脂筏（LR）样结构域，与已知的存在早老素和γ-分泌酶活性的筏。这些发现不仅有助于解释异常的APP处理，而且还有助于解释AD的许多其他生化特征，包括脂质代谢和钙稳态的改变。我们认为，在ER-线粒体界面的MAM功能上调，以及这两个细胞器之间的串扰增加，可能在AD的发病机制中发挥迄今未被认识的作用。
Alzheimer disease (AD) is associated with aberrant processing of the amyloid precursor protein (APP) by γ-secretase, via an unknown mechanism. We recently showed that presenilin-1 and -2, the catalytic components of γ-secretase, and γ-secretase activity itself, are highly enriched in a subcompartment of the endoplasmic reticulum (ER) that is physically and biochemically connected to mitochondria, called mitochondria-associated ER membranes (MAMs). We now show that MAM function and ER–mitochondrial communication—as measured by cholesteryl ester and phospholipid synthesis, respectively—are increased significantly in presenilin-mutant cells and in fibroblasts from patients with both the familial and sporadic forms of AD. We also show that MAM is an intracellular detergent-resistant lipid raft (LR)-like domain, consistent with the known presence of presenilins and γ-secretase activity in rafts. These findings may help explain not only the aberrant APP processing but also a number of other biochemical features of AD, including altered lipid metabolism and calcium homeostasis. We propose that upregulated MAM function at the ER–mitochondrial interface, and increased cross-talk between these two organelles, may play a hitherto unrecognized role in the pathogenesis of AD.
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DOI：
10.1083/jcb.200207113
发表时间：
2003-01-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ehehalt R;Keller P;Haass C;Thiele C;Simons K
通讯作者：
Simons K
DOI：
10.1083/jcb.200104045
发表时间：
2001-08-20
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Cupers P;Bentahir M;Craessaerts K;Orlans I;Vanderstichele H;Saftig P;De Strooper B;Annaert W
通讯作者：
Annaert W
DOI：
10.1073/pnas.93.23.12867
发表时间：
1996-11-12
影响因子：
11.1
作者：
Emoto, K;Kobayashi, T;Umeda, M
通讯作者：
Umeda, M
影响因子：
4.8
作者：
Chan, Robin B.;Oliveira, Tiago G.;Di Paolo, Gilbert
通讯作者：
Di Paolo, Gilbert
DOI：
10.1016/0005-2736(88)90193-9
发表时间：
1988-05-24
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA
影响因子：
--
作者：
CHOUNG, SY;KOBAYASHI, T;INOUE, K
通讯作者：
INOUE, K