Mesenchyme-specific loss of Dot1L histone methyltransferase leads to skeletal dysplasia phenotype in mice.
Mesenchyme-specific loss of Dot1L histone methyltransferase leads to skeletal dysplasia phenotype in mice.
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DOT1L组蛋白甲基转移酶的间充质特异性损失导致小鼠的骨骼发育异常表型。
DOI：
10.1016/j.bone.2020.115677
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发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
4.1
通讯作者：
Guzzo RM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sutter PA;Karki S;Crawley I;Singh V;Bernt KM;Rowe DW;Crocker SJ;Bayarsaihan D;Guzzo RM
染色质修饰酶在骨骼发育和骨骼维持中起着至关重要的作用，表观遗传机制的失调可能导致骨骼生长和畸形障碍。在这里，我们报道了一种新的骨骼发育不良表型，在肢体间充质祖细胞和下游后代中，端粒沉默1样（Dot1L）组蛋白甲基转移酶干扰物有条件丧失。Prrx1-Cre使Dot1L失活的小鼠（Dot1L- ckoprrx1）的表型特征显示肢体缩短、骨形态异常和前肢脱位。我们的体内和体外数据支持Dot1L在调节生长板软骨细胞增殖和分化、细胞外基质生成和继发性骨化中心形成方面的关键作用。股骨的显微计算机断层扫描分析显示，Dot1L表达的部分缺失足以损害年轻小鼠小梁骨的形成和微结构。此外，对Dot1L缺陷软骨细胞的RNAseq分析表明，Dot1L参与了促进细胞周期调节和骨骼生长所需的关键基因和途径的调节。总之，我们的数据表明，Dot1L在肢体间质中的早期表达对软骨内骨形态、生长和稳定性提供了必要的调节控制。
Chromatin modifying enzymes play essential roles in skeletal development and bone maintenance, and deregulation of epigenetic mechanisms can lead to skeletal growth and malformation disorders. Here, we report a novel skeletal dysplasia phenotype in mice with conditional loss of Disruptor of telomeric silencing 1-like (Dot1L) histone methyltransferase in limb mesenchymal progenitors and downstream descendants. Phenotypic characterizations of mice with Dot1L inactivation by Prrx1-Cre (Dot1L-cKOPrrx1) revealed limb shortening, abnormal bone morphologies, and forelimb dislocations. Our in vivo and in vitro data support a crucial role for Dot1L in regulating growth plate chondrocyte proliferation and differentiation, extracellular matrix production, and secondary ossification center formation. Micro-computed tomography analysis of femurs revealed that partial loss of Dot1L expression is sufficient to impair trabecular bone formation and microarchitecture in young mice. Moreover, RNAseq analysis of Dot1L deficient chondrocytes implicated Dot1L in the regulation of key genes and pathways necessary to promote cell cycle regulation and skeletal growth. Collectively, our data show that early expression of Dot1L in limb mesenchyme provides essential regulatory control of endochondral bone morphology, growth, and stability.
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影响因子：
5.1
作者：
Bovio, Patrick Piero;Franz, Henriette;Vogel, Tanja
通讯作者：
Vogel, Tanja
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
9.2
作者：
Feng, Q;Wang, HB;Zhang, Y
通讯作者：
Zhang, Y
影响因子：
4.1
作者：
Berendsen AD;Olsen BR
通讯作者：
Olsen BR
DOI：
10.1002/jbmr.1639
发表时间：
2012-08
期刊：
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research
影响因子：
--
作者：
Dao DY;Jonason JH;Zhang Y;Hsu W;Chen D;Hilton MJ;O'Keefe RJ
通讯作者：
O'Keefe RJ